神经元再生和存活调节靶点RGMA

RGMA在发育和成人神经系统中发挥多种功能。调节头神经管闭合，抑制神经突生长和皮质神经元分支，以及成熟突触的形成。RGMA可以与受体NEO1/neogenin和BMP结合后激活下游信号通路。RGMA在调控神经元再生和存活中发挥重要作用，与多发性硬化症、脑卒中和脊髓损伤等疾病有关。

RGMA的表达分布

RGMA在中枢神经系统中高表达，尤其是在脊髓、大脑皮层、海马体和小脑的神经元中。

在神经胶质细胞、莱迪希细胞、基质细胞、纤维脂肪生成祖细胞中都有表达。

（数据来源 uniprot）

RGMA的结构和其受体

RGMA是膜相关的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，具有一个N端信号肽、一个RGD基序（RGMa和RGMc）以及一个部分von Willebrand D型（vWFD）结构域。其中RGM结构域是其功能的核心，负责与下游受体的结合。部分von Willebrand因子D型结构域可能参与蛋白质的稳定性和寡聚化。

RGM N-末端结构域（N-RGM）包含一个含有“RGD”基序的三螺旋束，C端结构域（C-RGM）形成一个紧密的β-三明治结构，并含有一个GDPH裂解位点，介导自身蛋白水解。C-RGM是Neogenin的主要高亲和力相互作用位点，而N-RGM中有一个Neogenin结合位点。RGMs是BMP信号传导的关键激活剂，与BMP配体具有高亲和力，N-RGM是BMP配体的高亲和力相互作用位点。

（数据来源 Siebold C, et al. Trends Cell Biol. 2017）

RGMA的信号通路和调控

BMP信号通路：RGMA作为一种可能通过SMAD1、SMAD5和SMAD8传递信号的骨形态发生蛋白（BMP）辅受体发挥作用。在神经系统中，BMP信号的激活参与调控细胞分化、存活，并在特定情况下促进细胞凋亡。在肿瘤中，BMP信号通路复杂，但RGMA的参与可能影响肿瘤细胞的增殖和微环境的重塑。

Neogenin信号通路：RGMA与其受体NEO1/neogenin结合后，通过UNC5B-ARHGEF12/LARG-PTK2/FAK1级联激活RHOA-ROCK1/ rho激酶信号通路，导致神经元生长锥塌陷和神经突生长抑制，这使得RGMA成为促进脊髓损伤等后神经再生修复的潜在治疗靶点。此外，RGMA与NEO1/neogenin结合后通过影响HRAS- ptk2 /FAK1-AKT1通路导致HRAS失活。

（数据来源 Siebold C, et al. Trends Cell Biol. 2017）

RGMA的靶向治疗

Unasnemab（MT-3921）是一种靶向RGMA的单克隆抗体，由三菱田边制药株式会社和大阪大学（日本）共同研发用于治疗脊髓损伤和HTLV-1相关脊髓病。

（数据来源 Mitsubishi Tanabe Pharma官网）

Elezanumab（ABT-555）是一种AbbVie开发的一款靶向RGMA的单克隆抗体，用于治疗急性缺血性卒中，急性脊髓损伤，目前处于临床2期研究阶段。

（数据来源 AbbVie官网）

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