黑色素生成调控靶点TYRP1

酪氨酸酶相关蛋白1（TYPR1）又称为CAS2，TYRP，TYRRP，TRP1在黑色素生物合成中发挥重要作用，可以调节或影响合成的黑色素类型，它是黑色素瘤治疗靶标。

（数据来源 Hida T, et al. Int J Mol Sci. 2020）

TYRP1的表达分布

在正常人体组织中，TYRP1的表达具有明显的组织特异性，主要局限于皮肤、毛囊和眼睛的黑色素细胞中。在肿瘤中，它主要在黑色素瘤中广泛表达，包括皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤等。

（数据来源 uniprot）

（数据来源 Hackett CS, et al. Mol Ther Oncol. 2024）

TYRP1的结构和其受体

TYRP1是I型跨膜糖蛋白，全长537个氨基酸，由多个结构域组成：位于N末端的信号肽、较大的胞内黑色素体结构域（包括催化结构域和富含半胱氨酸的结构域）、单个跨膜α-螺旋以及较短的C末端胞质尾区。这种结构组织使TYRP1能够正确锚定在黑色素体膜上，并与其底物和辅因子有效相互作用。

（数据来源 Lai X, et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2017）

TYRP1在黑色素合成中的作用

在黑色素合成通路中，TYRP1与其他两种关键酶，酪氨酸酶（TYR）和多巴色素互变异构酶（TYRP2/DCT）协同工作。MITF通过激活色素基因TYR，TYRP1，DCT和PMEL的转录来启动黑素生成，这些基因从反式高尔基体网络运输到早期/晚期内体中形成黑素小体。黑素小体有4个成熟阶段，以其独特的形状和数量为特征，即优黑素和褐黑素。在TYRP1的例子中，AP-1和GGA在从反式高尔基体网络通过早期/晚期核内体输出到I期黑素小体的分选过程中发挥关键作用，这两种机制是：block -1/RAB32/RAB38/Varp/ block -2；AP-1或AP-3。RAB7是I期黑素小体形成和TYRP1从早期/晚期核内体分选到I期黑素小体所必需的。

（数据来源 Hida T, et al. Int J Mol Sci. 2020）

TYRP1的靶向治疗

Flanvotumab是一种靶向TYRP1的单克隆抗体，由ImClone Systems开发，用于治疗恶性黑色素瘤，目前处于临床一期研究阶段，暂无最新研究进展。

TYRP1是一种有潜力用于治疗多种黑色素瘤亚型的靶点，特别是在当前免疫疗法无效或耐药的患者中。TA99-CAR-T细胞在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤活性和较高的安全性，在NSG小鼠模型中，TA99-CAR-T细胞显著抑制SK-MEL-19肿瘤生长。尽管未完全清除肿瘤，但残留肿瘤仍表达TYRP1，说明未发生抗原逃逸。

（数据来源 Hackett CS, et al. Mol Ther Oncol. 2024）

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