糖尿病不仅会影响血糖，也会显著增加心力衰竭等心血管疾病风险。其中，糖尿病心肌病是指在没有明显冠心病、高血压或瓣膜病等传统病因时，糖尿病患者出现的心脏结构和功能异常，常表现为心肌肥厚、纤维化以及心脏收缩或舒张功能下降。然而，糖尿病如何在心肌细胞内一步步引发这些损伤，其分子机制仍有待阐明。
心肌细胞高度依赖线粒体供能。长期高糖、高脂环境会损害线粒体功能，使ATP生成不足、氧化应激增加，进而推动心脏损伤。在这一过程中，AMPK被认为是维持细胞能量稳态的重要“能量开关”。但在糖尿病心脏中，AMPK活性往往受到抑制。那么，是什么因素影响了AMPK的正常激活？近日，杭州医学院梁广、应华忠团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为“VCPIP1 drives diabetic cardiomyopathy by deubiquitinating AMPKγ1 and preventing AMPKα-γ subunit assembly in cardiomyocytes”的研究论文。该研究围绕糖尿病心肌病中的心肌能量代谢失衡问题，揭示了去泛素化酶VCPIP1抑制AMPK活化、损害线粒体功能并推动疾病进展的新机制。研究发现，VCPIP1在糖尿病心脏中显著升高，并且主要分布于心肌细胞。进一步实验显示，在1型和2型糖尿病小鼠模型中，特异性敲除心肌细胞中的VCPIP1，并不会明显改变血糖、血脂等全身代谢指标，却能改善心功能，减轻心肌肥厚和纤维化。这提示，VCPIP1并不是糖尿病状态下的“旁观者”，而是心肌细胞内推动糖尿病心肌病进展的重要分子。图1. 心肌细胞特异性敲除VCPIP1可减轻糖尿病相关心脏损伤机制上，研究团队发现AMPKγ1是VCPIP1的关键作用底物。VCPIP1能够移除AMPKγ1 K234位点上的K63型泛素链。这一过程并不主要改变AMPKγ1的蛋白总量，而是破坏AMPK复合体中α亚基和γ亚基的正常组装，进而削弱LKB1介导的AMPKα T172位点磷酸化，最终导致AMPK活性下降。
图2. VCPIP1通过破坏AMPKα-γ亚基组装抑制AMPK活化
AMPK被抑制后，心肌细胞线粒体功能进一步受损，表现为呼吸链功能下降、ATP生成减少、线粒体结构异常以及活性氧增加。相反，降低VCPIP1水平可以部分恢复线粒体功能，并减轻糖尿病相关心肌损伤。总体来看，这项研究提出了一条新的机制链条：糖尿病状态下，心肌细胞VCPIP1升高；VCPIP1通过去泛素化AMPKγ1，破坏AMPKα-γ亚基组装，抑制AMPK激活；随后线粒体能量代谢受损，最终推动心肌肥厚、纤维化和心功能异常。该研究不仅解释了糖尿病心脏中AMPK活性受抑制的一个新原因，也提示VCPIP1可能成为干预糖尿病心肌病的新靶点。未来仍需进一步验证其在人类疾病中的作用，并评估靶向VCPIP1干预的有效性和安全性。
本研究在去泛素化机制验证实验中使用了 TargetMol 的 MG132 （货号：T2154 ）。作为经典的蛋白酶体抑制剂，MG-132可用于提高细胞内泛素化蛋白水平，从而帮助研究人员更清晰地观察VCPIP1对AMPKγ1泛素化修饰的调控作用。TargetMol长期关注生命科学基础研究与转化医学前沿，持续为糖尿病心血管并发症、蛋白质翻译后修饰、能量代谢调控等研究方向提供高质量化合物工具，助力科研人员探索疾病机制、发现潜在治疗靶点。
