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发布人：宁波巯晟新材料有限公司
发布日期:2026/7/20 16:44:41
这款来自Revolution Medicines的药物，被称为“可能改变30年来胰腺癌治疗格局”的突破性新药——全球首个进入注册临床的RAS(ON)多选择性抑制剂。
但每一个做原料药工艺的人都关心两个问题：这么复杂的分子，在工业化放大时，会遇到什么样的钯残留挑战？——以及钯残留与杂质纯度之间，是否存在一揽子解决方案？
RMC-6236的药物机制非常独特——三重复合分子胶：
RMC-6236 ⟷ CypA（亲环蛋白A） ↓ (CypA:RMC-6236) ⟷ RAS(ON)（GTP结合状态） ↓ 三元复合物 → 空间位阻 → 阻断RAS与RAF信号通路
特性
关键数据
靶点
Pan-RAS（G12C/G12D/G12V/Q61X + 野生型）
Kd (CypA)
55.3 nmol/L
Kd (KRAS G12D)
131 nmol/L
Kd (KRAS G12V)
364 nmol/L
Kd (WT KRAS)
154 nmol/L
临床阶段
III期（RASolute 302 & 304）
适应症
胰腺癌、NSCLC、结直肠癌
它几乎覆盖了所有的RAS突变类型——这是靶向药历史上前所未有的广谱覆盖。
从公开的专利和文献披露的合成路线来看（WO专利、知乎工艺赏析），RMC-6236至少涉及以下Pd催化步骤：
步骤
化学反应
催化剂/条件
Suzuki偶联
2-吡啶硼酸酯 + 卤代喹唑啉
Pd(OAc)₂/配体
Suzuki偶联
片段间芳基-芳基连接
Pd催化剂
Buchwald-Hartwig
杂环C-N键构建
Pd₂(dba)₃/Xantphos
手性醇构建
不对称还原
酶或Ru催化（非Pd）
每条路线至少用到2-3步Pd催化，这对于API的金属残留控制是巨大挑战。
按ICH Q3D，口服钯的PDE为100 μg/天。
日服用剂量
允许的Pd残留上限
50 mg/day
<2.0 ppm
100 mg/day
<1.0 ppm
200 mg/day
<0.5 ppm
500 mg/day
<0.2 ppm
RMC-6236作为分子量较大的三重复合物（估计>600 Da），日剂量不太可能极低。这意味着Pd残留很可能要控制在<0.5 ppm。
RMC-6236结构中大量含N杂环，是Pd的天生配位点：
喹唑啉骨架：两个芳香氮原子，双齿配位潜力
吡啶环：强σ供体，极易与Pd(0)/Pd(II)配位
哌嗪酰胺：叔胺氮 + 酰胺氧
醚键/砜基：弱Lewis碱位点
钯不是游离的——它与你的API配位在一起。活性炭吸不掉，重结晶除不净，萃取更是无从下手。
API含微量Pd配合物时，结晶经常出现：
黑/灰色晶体（肉眼可见金属污染）
晶型异常（Pd配合物改变成核）
批间一致性差（Pd含量飘忽）
更关键的是——RMC-6236的客户是胰腺癌病人，这类突破性疗法的审评不会因“临床急需”就放松杂质控制，ICH Q3D只会更严格。
巯基硅胶的功能不是单一“除钯”——它在清除金属残留的同时，同步提升化合物纯度，这才是它区别于活性炭和硅藻土的核心优势。
正因为-SH对Pd²⁺的热力学亲和力极强（RS⁻是超软碱，Pd²⁺是经典软酸），巯基硅胶能有效“抢夺”与API配位的钯：
[Pd-Ln]²⁺ + Si-(CH₂)₃-SH → Si-(CH₂)₃-S-Pd-S-(CH₂)₃-Si + nL↑ (API-Pd络合物) (巯基硅胶) (不可逆巯基-Pd螯合)
每一个吸附都是不可逆的。你不会遇到“吸附-脱附”平衡，-SH与Pd²⁺的结合常数(logK)高达15-20。
巯基硅胶的硅胶骨架（比表面积300-500 m²/g，孔径60 Å）本身就是高效吸附介质。在除钯的同时：
吸附Pd催化的副产物：Suzuki偶联不可避免产生脱卤、自偶联、过度偶联等副产物，这些含芳基的杂质与硅胶表面发生疏水/π-π相互作用，被同步截留
截留有机金属碎片：Pd催化剂的有机配体碎片（如磷配体氧化产物、胺配体残留）同时被巯基和硅胶孔壁捕获
去除色素与极性杂质：硅胶骨架对反应中产生的深色聚合物和极性杂质有强吸附力
这不是“先除钯再提纯”的两步操作——是同一个材料在同一步中完成的两件事。
处理前状态
巯基硅胶条件
处理后Pd残留
处理后纯度
~50 ppm Pd / 98%纯度
5 wt%搅拌30min
<0.1 ppm
99.6%
~200 ppm Pd / 98%纯度
10 wt%柱层析
<0.05 ppm
99.6%
~5 ppm Pd / 98%纯度
2 wt%搅拌15min
<10 ppb
99.6%
从98%到99.6%——钯残留降到检测限以下，HPLC纯度同步提升1.6个百分点。看似幅度不大，但这1.6%正是最难啃的杂质区间：Pd络合物、偶联副产物、配体碎片——活性炭和重结晶都搞不定的那部分。
RMC-6236从III期到NDA到商业化，时间窗口约18-24个月。CMC团队面临的挑战：
阶段
Pd清除手段
痛点
临床I期
制备HPLC硬扛
1-2 kg级，可以接受
临床II期
重结晶 + 活性炭
钯残留忽高忽低
临床III期
需要可靠的金属清除方案
现在！
商业化
必须标配清除单元
几百kg/批，Pd超标=全批报废
对于类似RMC-6236的复杂分子：
节点
清除逻辑
操作
首次Suzuki后
除Pd + 去除偶联副产物
浓缩→复溶→5 wt%搅拌30min → Pd<0.1ppm，纯度→99.6%
Buchwald-Hartwig后
除Pd + 截留配体碎片
柱前先过巯基硅胶短柱 → Pd<0.05ppm，纯度→99.6%
最后脱保护后
除Pd + 去除色素/极性杂质
5 wt%搅拌→过滤→结晶 → Pd<10ppb，纯度99.6%
API精制最终步
安全阀 + 最终纯度保障
1-2 wt%加入精制溶剂 → 双保险
RMC-6236代表了两件事的叠加——
一边是RAS成药性这个跨越三十年的“不可能”被攻克；另一边是分子复杂度跃升带来的Pd残留控制新难题。
Revolution Medicines用三重复合分子胶创造了新的靶向范式。但对CMC化学家来说，范式之外的细节——比如一根巯基硅胶柱子——才是决定“能不能批量放大”的关键。
巯基硅胶给工艺团队带来的，不仅是钯残留降到检测限以下，更是HPLC纯度从98%提升到99.6%——除钯和提纯，一步到位。
胰腺癌病人需要的，不仅是RMC-6236的药效，更是每一个进入体内的分子，都不附带铅灰色的Pd影子，也不夹带任何未除净的杂质。
Cregg J et al. J Med Chem 2025, 68(6), 6064-6083
Revolution Medicines Corporate Presentation, AACR 2024
ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities
知乎专栏《RMC-6236的合成工艺赏析》2024.12
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