炎症性肠病治疗靶点TL1A

TL1A是肿瘤坏死因子配体超家族成员15（TNFSF15），也称为TL1，VEGI。DcR3是TL1A的功能性配体，他们在调节先天性免疫和适应性免疫中发挥重要作用。它是炎症性肠病（IBD），过敏性疾病，自身免疫性疾病的治疗靶点。

TL1A的表达分布

TL1A主要表达在腺上皮细胞，鳞状上皮细胞，特化上皮细胞中，在免疫细胞，例如巨噬细胞，树突细胞，朗格汉斯细胞中也有表达。

（数据来源 uniprot）

TL1A的结构和其受体

TL1A是一种II型跨膜蛋白，包含胞质、跨膜和胞外结构域。C端胞外结构域，包含典型的TNF同源结构域（THD），由反向平行的β折叠片层构成，形成三聚体结构。与其他TNF家族成员一样，TL1A作为稳定的三聚体和膜结合（mTL1A）亚型存在于细胞表面。sTL1A是由基质金属蛋白酶（TACE）催化mTL1A产生的可溶性全功能异构体。TL1A的功能受体是DR3，TNFR超家族成员（TNFRSF25）。DR3是一种具有胞外、跨膜和胞质结构域的I型蛋白。TL1A以三聚体形式结合DR3三聚体，形成3：3复合物。

（数据来源 Zhan C, Patskovsky Y, Yan Q, et al. Structure. 2011）

TL1A的信号通路和调控

DR3的细胞内区域包含一个死亡结构域的特征配置，该死亡结构域通过TRADD发出信号。在与TL1A结合时，下游信号传导可能采取两种不同的途径之一，这取决于配体结合的细胞和分子环境。第一种情况是TL1A与DR3结合后，可能激活NF-κB、MAPK、PI3K等信号通路，促进炎症反应。第二种情况是TRADD从DR3的死亡结构域解离，并在细胞质中与FADD结合，导致caspase-8和caspase-3的活化。这种情况下的结果是程序性细胞死亡诱导细胞凋亡。

TL1A还能够与诱骗受体DcR3（TNFRSF6B）结合，后者与DR3竞争配体结合，从而抑制TL1A的功能效应。

（数据来源 Bamias G, et al. Gut. 2024）

TL1A在免疫调节中的作用

作为共刺激分子：TL1A：DR3是一个有效的共刺激系统，可有效放大各种免疫表型的适应性免疫应答。

调节T细胞亚群：包括Th1、Th17和Th9细胞，同时也能激活调节性T细胞（Tregs），在维持免疫稳态中发挥重要作用。

调节天然免疫反应：TL1A能够通过DR3信号通路调节ILCs的功能，促进IL-22等细胞因子的分泌，从而维持肠道黏膜的稳态。

参与炎症反应和肠道黏膜屏障功能的调节：促进炎症细胞的招募和激活，维持肠道黏膜的完整性。TL1A的异常表达与炎症性肠病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。

（数据来源 Bamias G, et al. Gut. 2024）

参与纤维化过程：TL1A在肠道纤维化中发挥重要作用，能够通过DR3信号通路促进成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成，从而加剧纤维化过程。在IBD患者中，TL1A的高表达与肠道纤维化密切相关。

（数据来源 Bamias G, et al. Gut. 2024）

TL1A的靶向治疗

针对TLIA的靶向治疗方式目前主要是单克隆抗体，目前有许多抗体在临床研究中。Afimkibart（PF-06480605）是由辉瑞制药开发的一款靶向TL1A的全人源化IgG1单克隆抗体，一项NCT02840721（TUSCANY）2a期研究，评估PF-06480605在50例中重度UC患者诱导治疗的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。这些患者接受了500 mg PF-06480605静脉注射，每2周1次，共7剂，随访期为3个月。研究结果显示，出现治疗相关不良事件共18起，最常见的为UC加重和关节痛，以及4起严重不良事件。PF-06480605与第14周时内镜和组织学结局的统计学显著改善相关。目前PF-06480605正在进行临床3期研究。

一项评估PRA023（现名为Tulisokibart）治疗中度至重度活动性UC疗效和安全性的3期、随机、双盲、安慰剂对照、诱导和维持研究目前正在进行中（NCT06052059）。研究结果显示，它在12周时出现了临床缓解。

Duvakitug（TEV 48574）是由瓦特制药开发的一款靶向TL1A的单克隆抗体，试验性药物TEV-48574可能具有双重抗纤维化和抗炎症作用，目前正在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者中进行2期研究。

（数据来源 Solitano V, et al. Med. 2024）

PF-07261271是辉瑞制药开发的一款靶向TNFSF15（TL1A）和IL-12的p40亚基两个靶点的双特异性抗体，用于治疗炎症性肠病，目前处于临床1期研究阶段。

近日，三生国健研发的抗TL1A单抗SSGJ-627注射液的临床试验申请（IND）已获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。这标志着该靶点在国内的临床研究迈出了第一步，SSGJ-627成为国内首个获得IND受理的TL1A靶点药物。

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