地塞米松EP杂质K合成新突破：从7步到5步，克级制备高效实现

地塞米松是一种强效的糖皮质激素（类固醇激素）。它是临床上最常用的长效糖皮质激素之一，具有强大的抗炎、抗过敏、抗风湿和免疫抑制作用。

地塞米松杂质是指在地塞米松生产、储存或使用过程中产生的非目标化合物或降解产物。这些杂质可能对地塞米松的药效、安全性和稳定性产生影响。因此在药物生产和质量控制过程中需要严格监测和控制其含量，确保产品的纯度和质量符合相关标准和规定。

地塞米松EP杂质K是《欧洲药典》中明确规定需要控制和检测的特定已知杂质，其还有另外两种常见的烯烃位置异构体（图2），如何精准地控制共轭二烯的形成是一项极具挑战性的任务。

图1. 地塞米松EP杂质K的结构信息

图2. 地塞米松EP杂质K相关的烯烃位置异构体

我们设计的初代路线采用7步定向合成，经过我们不懈的努力，在终产物的粗核磁氢谱中监测到了地塞米松EP杂质K的特征峰信号（图 3）。但是，其与副产物地塞米松杂质11在HPLC中的保留时间极为接近，这给制备纯化带来了很大的麻烦（图 4）。

图3. 地塞米松EP杂质K的粗品氢谱

图4. 地塞米松EP杂质K的粗品HPLC

为了解决以上难题，我们重新设计路线和优化工艺，由原来的7步路线缩短至5步，且无需柱层析，实现了多克级规模高效合成地塞米松EP杂质K。

图5. 地塞米松EP杂质K的氢谱

图6. 地塞米松EP杂质K的HPLC

图7. 地塞米松EP杂质K的质谱

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