醋酸恩夫韦地的合成方法

概述

醋酸恩夫韦地是由瑞士Roche公司与美国Trimeris公司联合研制开发的,其商品名为Fuzeon。2003年3月13日,美国FDA经加快审批,宣布批准enfuvirtide用于成人及6岁以上儿童的抗艾滋病治疗药物。醋酸恩夫韦地是一条线性的36个氨基酸合成的多肽链,其N-末端形成乙酰化结构,而C-末端构成羧酰胺结构。醋酸恩夫韦地与HR1结构域的三聚体的卷曲螺旋结合，并以显性失活方式阻断内源性六螺旋维管束形成，从而抑制病毒融合。

基本信息

中文名称：醋酸恩夫韦地

英文名称：Enfuvirtide Acetate (T-20) 

公司编号：GT-B020

CAS号：159519-65-0

序列：Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2

分子式：C204H301N51O64

分子量：4492.01

制备方法

以氨基树脂为载体树脂，依次与恩夫韦肽第1个至第25个氨基酸对应的Fmoc-氨基酸进行偶联反应，得到全保护的多肽片段，酸解得到脱保护基后的多肽片段
NO：2；

以羧基树脂为载体树脂，依次与恩夫韦肽第26个至第36个氨基酸对应的Fmoc-氨基酸进行偶联反应，偶联反应结束接入乙酰基，酸解切割，得到多肽片段NO：3；

将多肽片段NO：3与丙酮叉保护的水杨醛进行缩合反应，随后酸解脱除保护基，得到多肽片段NO：4；

将多肽片段NO：2与多肽片段NO：4溶于吡啶和醋酸的混合溶剂中进行丝氨酸多肽连接，经酸解，得到恩夫韦肽；

其中，所述第1个至第25以及第26个至第36个氨基酸是指恩夫韦肽从CONH2端顺次至Ac端的各个氨基酸；NO：2为：H2N-SQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-CONH2；NO：3为：AcHN-YTSLIHSLIEE—COOH；NO：4为：AcHN-YTSLIHSLIEE—COO—Ph—CHO。相应地，上述制备方法得到的恩夫韦肽在制备融合抑制剂的应用。

本制备方法的有益效果如下：相对于现有技术，本制备方法提供的恩夫韦肽的合成方法，以两个片段进行丝氨酸多肽连接法制得产品，该方法两个片段的多肽连接溶解度好，反应条件温和，不需添加任何缩合试剂和活化试剂，只需要简单沉降过滤，即可得到高纯度的两条多肽片段，无消旋，中间体无需经过高效液相色谱纯化，制得的恩夫韦肽粗品纯度高达85％以上，最后经过分离，可得大于98％纯度的恩夫韦肽；这个方法提供的生产工艺简单，更适合规模化工业化生产。

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