以“氘”致胜：高选择性合成氘代丁苯那嗪对照品，赋能精准药物研发

随着原研药专利到期，高质量的氘代丁苯那嗪仿制药研发已在全球启动。我们的对照品可为仿制药的逆向工程、质量研究及生物等效性（BE）试验提供准确参比，助力企业高效完成研发，抢占市场先机。以下是我司自研的丁苯那嗪对照品：

作为全球首个成功获批的氘代药物，氘丁苯那嗪在国内更是独树一帜，成为目前唯一获批迟发性运动障碍（TD）适应症的药物。作为新一代VMAT-2抑制剂，已获得FDA和我国批准，可用于成人与亨廷顿病（HD）相关的舞蹈病及迟发性运动障碍（TD）的治疗。作为我国乃至全球首个成功获批的氘代药物，它为我国患者带来了新的治疗选择。其优化的药代动力学和代谢模式已获得国家药评中心的肯定，并成为典型案例加以分析。


该药为首个上市的氘代药物，通过氘代9,10-位上甲氧基的氢，可以降低清除率、延长半衰期口。目前市面上主要的合成路线有两条。路线一以3,4-二羟基苯甲醛为起始物料，经硝基化、Williamson醚合成法、还原。路线一步骤较长，总收率较低(14.5%)，需要使用市场禁售的六亚甲基四胺和毒性较大的氘代碘甲烷等。路线二:以盐酸多巴胺(8)为起始原料，与甲酸乙酯经甲酰化反应得到N-[2-(3.4-二羟基苯基)乙基]甲酰胺(9)，9和氘代甲醇经Mitsunobu反应得到N-[3.4-二(甲氧基-d)苯乙基]甲酰胺(10)，10和五氯化磷经Bischler-Napieralski反应生成6,7-二(甲氧基-d)3.4-二氢异喹啉(6),6和(2-乙酰基-4-甲基戊基)-三甲基碘化铵(7)经 Diels-Alder反应制得1(图2)总收率19.31%。但制备10时使用了后处理时难以去除的三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，需用柱色谱去除，限制了产业化生产，研究对路线二进行了工艺改进:①制备9时，文献将8与11.52倍摩尔量的甲酸乙酯在55℃反应15h，后处理时先将溶剂减压浓缩，再用水打浆最后抽滤烘干，操作繁琐。现将甲酸乙酯用量降至8倍摩尔量，50℃反应，后处理减压浓缩后用Z酸乙酯带蒸2次，收率94.6%(文献:65%)

氘丁苯那嗪的成功研发与上市，为其他氘代药物的开发带来了新的希望。然而，氘代药物的研发仍面临诸多挑战，如先进的合成技术、克服原始药物缺陷等。尽管如此，随着氘的使用逐渐纳入药物研发流程，越来越多的氘代化合物有望进入临床阶段。目前，除氘丁苯那嗪和Deucravacitinib外，还有多款在研氘代药物涉及皮肤、神经精神、肿瘤等多个领域。这些药物的研发进展，无疑将为更多患者带来新的治疗选择。随着FDA、EMA及NMPA等监管机构对氘代药物认识的深入，对氘代位置、氘代率、同位素异构体杂质的分析提出了明确要求。使用经充分表征的对照品，是撰写符合ICH指导原则的申报资料、顺利通过监管审批的关键前提。

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在氘代药物这个充满无限可能的未来赛道上，精度决定速度，质量决定成败。选择我们的氘代丁苯那嗪对照品，不仅是选择一款实验材料，更是选择一位可靠、精准、专业的研发伙伴。

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