医药合成黄金链环| 磷酸中间体在创新药物研发中的价值

磷酸类分子的发现与发展

天然产物中有许多含有碳-磷键的化合物，它们在医学和农业中得到了广泛应用。近年来，随着多个该类化合物的生物合成基因簇被克隆，人们对这类化合物的生物化学和生物学特性有了进一步的了解。

图1    生物活性膦酸盐及常见中间体的化学结构

其中，磷酸类和次磷酸类化合物是一类尚未被充分开发的生物活性物质，它们具有非常高的稳定性，可以耐强酸强碱、耐高温，不容易被水解或代谢。

与此同时，C-P化合物通常具有较高的结合亲和力，因此常常能作为强有力的竞争性抑制剂，是持久性药物分子或酶抑制剂的理想候选（图1）。

鉴于C-P类化合物与磷酸酯及羧酸类似物在结构上的高度相似，其在细胞代谢和信号调控中具有广泛的作用靶点，在蛋白磷酸化和蛋白水解等关键生理过程中展现出巨大应用前景。

膦酸结构的药理活性

鉴于C-P类化合物与磷酸酯及羧酸类似物在结构上的高度相似，其在细胞代谢和信号调控中具有广泛的作用靶点，在蛋白磷酸化和蛋白水解等关键生理过程中展现出巨大应用前景。

抗炎剂：高效糜蛋白酶抑制剂

在炎症过程中，促使炎症疾病加剧的关键因素是蛋白酶与抗蛋白酶之间的失衡。而在炎症当中，尤其是肺炎，过度的糜蛋白酶可能会导致肺部组织的进一步损伤，因此它已成为抑制细胞外基质破坏和组织重塑的潜在治疗靶点。

其中，肥大细胞与中性粒细胞是诸多疾病中关键的炎症参与者，通过释放大量有害的丝氨酸蛋白酶，破坏组织功能和结构进一步加重病情。基于这一机制，开发一种能够同时抑制中性粒细胞与肥大细胞的双重抑制剂是研究前沿的策略之一。

图 2  Fosinopril的结构和生物转化途径

在此背景下，研究者识别出一种强效的非肽类小分子抑制剂RWJ-355871（图 2），以二乙基-1-萘甲基膦酸酯为起始反应物，并用用正丁基锂（BuLi）进行锂化，随后与 2,3-萘甲酸酐（2,3-naphthoic anhydride）反应生成中间体A，通过苄酰化保护反应生成中间体 G，与甲基碘烷基化反应得到中间体H，最后通过脱Boc与缩合反应得到目标化合物RWJ-3558713。

其中，磷酸酯中间体A所含有的磷酸酯部分是RWJ-355871分子中最重要的极性基团之一，有助于其与蛋白酶活性位点形成稳定的氢键或离子作用。

抗AD药物：BACE1 靶点新型抑制剂

阿尔兹海默病（AD）一直以来是医药领域的研究重点，目前在AD治疗方面最新且最重要的研究进展集中在以BACE1 为关键靶点的药物开发上。

β-分泌酶（BACE1）是β-淀粉样蛋白（Aβ）产生所必需的酶类，在AD患者的大脑和体液中存在较高的浓度和活性水平，广泛表达于中枢神经系统，尤其富集于神经元，被认为是值得研究的AD治疗靶点。其中最有效的 BACE1 抑制剂之一是 OM00-3(= 0.3 nM)，为第二代 BACE1 抑制剂。

图 3 BACE1的磷酰二肽等排体抑制剂设计

和合成路线

（具体反应条件请参考文献6）

Manzenrieder 等人随后报道了一种以膦酰二肽（PDP）同构体作为结构基础的新型BACE1抑制剂设计策略。其中，PDP同构体的合成始于 [1-[(苄氧羰基)氨基]-3-甲基丁基]膦酸（图3化合物1）的制备，通过六甲基二硅氮烷（HMDS）预处理生成双（三甲基硅基）膦酸酯（BTSP）中间体，再与甲基丙烯酸酯进行Michael加成制得关键结构2。

磷酸类前药与递药应用

酸类化合物通常带有负电荷、强极性，导致其生物膜通透性差，易在体内被清除，难以到达靶向组织，因此常常通过酯化的结构修饰提高脂溶性与吸收率。

Fosinopril就是一个典型的磷酸酯类前药（图 4化合物36），可用于治疗高血压，具有优异的口服生物利用度。在人体血浆、肠道和肝脏中，Fosinopril 可水解并自发降解，产生无毒副产物——丙酸和异丁醇，同时释放出活性形式 Fosinoprilat（图 4化合物37）。

Fosinoprilat是一种血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，可降低血压，它同时通过肾脏和肝脏代谢，消除半衰期约为 12 小时，使其成为治疗原发性高血压的优秀口服药物替代方案。

结语：磷酸类中间体的未来展望

磷酸类中间体中的磷酸基团可以通过模拟肽类底物中可裂解酰胺键的四面体过渡态，成为结构上的等排体（isostere），这一特性成为了磷酸化合物在药物设计中极具指导性的结构理念。

这种磷酸结构已被广泛应用于骨质疏松、抗癌以及降压等领域的前药设计，并且在靶向药物递送方面也取得了显著进展，能够将活性药物有效地送达特定部位并维持合适浓度。

这些特性有助于进一步推动磷酸类中间体在阿尔茨海默病、艾滋病以及丙型肝炎等医疗领域进行理性药物设计，发挥治疗潜力。