先导科普荟 | 寡核苷酸肝外递送先锋—AOC

      AOC - Antibody-Oligonucleotide Conjugate通过将特异性抗体与寡核苷酸分子结合，实现“双剑合璧”——抗体负责靶向定位细胞外受体，寡核苷酸则调控基因表达或沉默致病蛋白。脂质纳米颗粒（LNP）或GalNAc递送系统主要靶向肝脏组织，而抗体可以通过靶向TfR1等受体将药物递送至肌肉、心肌和中枢神经系统（CNS）等肝外组织。目前，已有多款AOC药物进入临床研究阶段（表一）。

表一：AOC药物研发进展

AOC靶向肝外组织最新进展

肌肉：Avidity的AOC1001是全球首个进入III期临床的AOC药物，首次通过靶向TfR1的全长单克隆抗体实现了RNAi靶向肌肉递送。Dyne选择靶向TfR1的Fab（抗原结合片段）递送ASO到肌肉，其各项AOC药物均处于临床I/II期。近日，Avidity公布了AOC1044治疗44号外显子突变DMD患者的I/II期临床EXPLORE44顶线数据，结果显示：接受AOC1044治疗后，抗肌萎缩蛋白生成水平提高到正常水平的25%。基于显著疗效，Avidity计划今年年底向FDA提交加速批准申请，预计明年上市。

CNS：Denali利用其寡核苷酸转运载体（OTV）平台开发出的OTV-AOC可将小鼠皮层和脊髓中的mRNA表达削减50%，在脑中的浓度可以达到ASO分子的10倍以上。Eli Lilly披露了利用抗体将寡核苷酸递送至CNS的专利（WO2025042709A1），专利数据显示：利用靶向TfR1的抗体可以将siRNA递送至CNS并实现超过50%的靶基因敲低。

心肌：BMS针对心血管靶点与Avidity合作开发AOC药物，通过靶向TfR1受体将RNAi递送至心肌组织，其中靶向PLN和PRKAG2的AOC药物正处于临床前研究阶段。

B cell：Tallac的TAC-001与CD22结合将T-CpG递送给B细胞，进而导致TAC-001的内化以及B细胞激活，产生一系列免疫反应。临床前数据显示其对耐药肿瘤模型具有强效抗肿瘤活性。针对晚期实体瘤患者的I/II期研究已经完成了首例给药。

成都先导提供多种类型的递送配体与寡核酸偶联合成服务

      成都先导在核酸合成领域深耕多年，积累了丰富的针对不同类型分子与核酸化学偶联的合成经验（图一为AOC案例），为客户提供各类药效荷载分子与配体分子的偶联服务。偶联平台支持核酸药、ADC、核药、肽类药物开发。

图一：AOC合成、纯化和表征案例

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