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01.靶点：USP9X
应用：中枢神经系统血管屏障功能障碍相关疾病
来源：Deubiquitinase USP9X controls Wnt signaling
for CNS vascular formation and barrier maintenance.Dev Cell,2025 Jan 31
 

图源：10.1016/j.devcel.2025.01.009[1]

 
    天津医科大学王晓虹教授团队在《Developmental Cell》发表研究，揭示去泛素酶 USP9X 通过调控 Wnt 信号通路，影响中枢神经系统（CNS）血管形成和屏障功能维持。研究发现，USP9X 可去除 β-catenin 的 K48 链泛素化，稳定其蛋白水平，维持 Wnt 信号活性。利用血管内皮细胞特异性 USP9X 敲除小鼠，发现内皮细胞中 USP9X 缺失会导致 CNS 血管发育缺陷，且 USP9X 在成年小鼠中维持血脑屏障（BBB）和血视网膜屏障（BRB）完整性，对其他器官血管屏障无显著影响。此外，USP9X 缺失会加剧脑出血模型中的 BBB 破坏和氧诱导视网膜病变模型中的病理性新生血管形成和血管渗漏。该研究提示 USP9X 为 CNS 血管发育和稳态维持的重要调节因子，为相关疾病治疗提供新潜在靶点。

02.靶点：Listerin
应用：帕金森病的潜在治疗靶点
来源： Listerin promotes α-synuclein degradation to alleviate Parkinson's disease through the ESCRT pathway.Sci Adv,2025 Feb 14

 Listerin与α-突触核蛋白（α-syn）相互作用并降低其蛋白水平

图源：10.1126/sciadv.adp3672[2]

 
    山东大学高成江教授团队在《Science Advances》发表研究，揭示泛素连接酶 Listerin 通过 ESCRT 途径促进 α-突触核蛋白降解，缓解帕金森病。α-突触核蛋白的异常积累是帕金森病的关键病理特征，该研究发现 Listerin 与 α-突触核蛋白相互作用并介导其 K27 位泛素化，促进其在核内体内的分选和降解。实验表明，Listerin 表达增加可降低 α-突触核蛋白水平，减轻细胞毒性；在帕金森病小鼠模型中，Listerin 缺失加重症状，而过表达 Listerin 则改善行为学表现和病理进展，为治疗帕金森病提供新潜在靶点。
 
03.靶点：ADAR1
应用：前列腺癌的潜在治疗靶点
来源：Targeting ADAR1 with a small molecule for the treatment of prostate cancer.Nat Cancer,2025 Feb 10

图源：https://www.nature.com/articles/s43018-025-00907-4[3]

 
    中国药科大学杨鹏等研究人员在《Nature Cancer》发表研究，发现高表达的 ADAR1 是前列腺癌的重要致癌靶点，并开发出小分子 ADAR1 抑制剂 ZYS-1。该抑制剂能直接结合 ADAR1，抑制其脱氨酶活性，通过特异性抑制 ADAR1 激活肿瘤干扰素信号，显著抑制体内肿瘤生长和转移，且能增强抗肿瘤免疫，与免疫疗法组合时效果更强。研究还揭示 ADAR1 以编辑依赖的方式抑制 MTDH 翻译，驱动前列腺癌细胞增殖和侵袭。该发现表明 ADAR1 是前列腺癌的药物靶点，其抑制剂对广谱恶性肿瘤有治疗潜力。
 
04.靶点：RPAP2
应用：肝细胞癌的潜在治疗靶点
来源：The FBXW7-RPAP2 Axis Controls the Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells and Determines the Fate of Liver Cell Differentiation.Adv Sci (Weinh),2025 Feb 11

图源：10.1002/advs.202404718[4]
 
    浙江大学赵永超研究员团队与熊秀芳副教授、梁廷波教授、崔丹蕊团队合作，在《Advanced Science》发表研究，揭示 FBXW7-RPAP2 轴在肝癌发生和肝脏细胞命运决定中的关键作用。研究发现 RPAP2 在肝癌中高表达，与不良预后相关，其促癌特性通过 FBXW7 靶向降解来抑制肝癌细胞生长。RPAP2 的蛋白稳定性受 FBXW7 负向调控及 HSP90 和 USP7 正向调控。FBXW7-RPAP2 轴不仅影响肝癌细胞生长，还决定肝脏细胞分化命运，为靶向 RPAP2 的抗肝癌治疗提供新策略。
 
05.靶点：Lp(a)
应用：动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症
来源：Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects.Circulation,2025 Feb 11

脂蛋白(a)的结构及其致动脉粥样硬化机制

图源：10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069210[5]

    《循环》杂志综述指出，脂蛋白（a）[Lp(a)] 作为动脉粥样硬化性心血管疾病的重要独立危险因素，正成为药物干预的关键靶点。Lp(a) 水平个体间差异大，主要受基因影响，全球约 20%~30% 人口 Lp(a) 水平升高。Lp(a) 与多种心血管疾病相关，其致动脉粥样硬化性是 LDL 的 5~6 倍。目前虽无专门获批用于降低 Lp(a) 的药物，但多种药物研发展现潜力，如 PCSK9 抑制剂、siRNA 药物及反义寡核苷酸等。部分现有降脂药也可降低 Lp(a) 水平。多个指南建议成年人至少进行一次 Lp(a) 检测，高危人群应更早检测。对于 Lp(a) 升高患者，除生活方式调整外，还可使用降脂药，部分需脂蛋白单采治疗。Lp(a) 作为心血管疾病重要危险因素的地位已获认可，其检测和治疗有望在预防心血管疾病中发挥更大作用。
 
06.靶点：GUK1
应用：ALK基因重排的非小细胞肺癌
来源：GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer.Cell,2025 Jan 28

图源：10.1016/j.cell.2025.01.024[6]

 
    哈佛大学医学院 2025 年 2 月 6 日在《Cell》发表的研究，发现 GDP 合成酶 GUK1 的激活可为肺癌细胞生长提供代谢动力。研究针对 ALK 基因重排引起的肺癌，通过磷酸化蛋白质组学筛选确定 GUK1 为 ALK 信号传导靶点，证实 ALK 与 GUK1 结合并磷酸化其 Y74 位点，促进 GDP 合成，对肿瘤生长重要。GUK1 磷酸化还通过调控 Ras-GTP 负载影响 MAPK 信号通路。该发现揭示肺癌代谢脆弱性，GUK1 有望成新型癌症疗法靶点。
 
07.靶点：SLFN11
应用：DNA损伤敏感性癌症​（如小细胞肺癌、肝细胞癌、BRCA突变肿瘤）
来源：SLFN11-mediated ribosome biogenesis impairment induces TP53-independent apoptosis.Mol Cell,2025 Jan 30

图源：10.1016/j.molcel.2025.01.008[7]

 
    日本庆应大学 Junko Murai 团队在《Molecular Cell》发表文章，揭示 SLFN11 通过损害核糖体生物合成（RiBi）来诱导 TP53 非依赖性凋亡的新机制。SLFN11 是一种与 DNA 复制靶向抗癌药物敏感性密切相关的基因，其编码蛋白具有 RNA 酶活性，能抑制蛋白质合成并引发复制应激。研究发现，在复制应激条件下，SLFN11 能选择性抑制新生 RNA 合成，特别是 rRNA 合成，导致核糖体生物合成受损，进而抑制整体翻译，消耗短寿命蛋白如 MCL1，最终诱导细胞凋亡。这一机制被称为 RIMA（RiBi 受损 - MCL1 减少 - 凋亡）。此外，SLFN11 诱导的凋亡在多种癌细胞系中具有普适性，且与 RiBi 受损和 rRNA 合成抑制密切相关，为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在靶点。
 
08.靶点：FXR
应用：肝胆疾病、代谢综合征、肠道炎症及癌症
来源：Targeting farnesoid X receptor as aging intervention therapy.Acta Pharm Sin B,2025 Jan 19

在秀丽隐杆线虫和小鼠中，OCA通过直接和/或间接激活FXR介导的解毒来延长寿命和改善健康。

图源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.01.006[8]

 
    上海中医药大学研究团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》发表成果，揭示靶向核受体 FXR 的抗衰老机制。研究利用秀丽隐杆线虫和早衰小鼠模型，发现 FXR 激动剂如奥贝胆酸及中药化合物桑皮黄酮，能通过激活 FXR 及其同源核受体，调节解毒基因表达，改善线虫和小鼠的健康寿命与自然寿命。代谢组学分析显示，FXR 激活可增加小鼠肝脏中 PXR 内源激动剂水平，增强解毒与代谢功能，从而发挥抗衰老作用。该研究为抗衰老治疗提供新靶点，具有潜在应用价值。
 
09.靶点：PPP6C
应用：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎及其相关肝纤维化
来源：Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway.J Hepatol,2025 Feb 11

图源：10.1016/j.jhep.2025.02.003[9]
 
中国科学院上海营养与健康研究所李于团队在《Journal of Hepatology》发表研究，发现 PPP6C 介导 FGF21 治疗肝纤维化与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新机制。研究构建了肝脏肝细胞特异性 FGF21 辅受体 βKlotho 敲除小鼠，发现肝细胞中 βKlotho 对 FGF21 改善 MASH 的效果至关重要。通过蛋白质相互作用质谱技术，鉴定出 PPP6C 为肝细胞内 FGF21 的直接下游靶点，其与 βKlotho 结合响应 FGF21 信号，介导 FGF21 对 MASH 的调控。进一步研究发现，FGF21 促使 βKlotho、PPP6C 与 TSC2 形成三元复合物，激活 PPP6C 磷酸酶活性，降低 TSC2 磷酸化水平，抑制 mTORC1 信号通路活性，促进脂质合成和脂肪酸氧化基因的关键调控转录因子 TFE3 和 Lipin1 核转位，从而调控 MASH 疾病进程。该研究确定 PPP6C 为肝细胞中 FGF21 信号调节 MASH 发展的直接靶点，提示靶向肝细胞 PPP6C 活性可能为治疗肝纤维化和 MASH 提供新潜在靶点。
 
参考文献

[1] Deubiquitinase USP9X controls Wnt signaling for CNS vascular formation and barrier maintenance.Dev Cell,2025 Jan 31

[2] LiTargeting ADAR1 with a small molecule for the treatment ofsterin promotes α-synuclein degradation to alleviate Parkinson's disease through the ESCRT pathway.Sci Adv,2025 Feb 14

[3]  prostate cancer.Nat Cancer,2025 Feb 10

[4] The FBXW7-RPAP2 Axis Controls the Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells and Determines the Fate of Liver Cell Differentiation.Adv Sci (Weinh),2025 Feb 11

[5] Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects.Circulation,2025 Feb 11

[6] GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer.Cell,2025 Jan 28

[7] SLFN11-mediated ribosome biogenesis impairment induces TP53-independent apoptosis.Mol Cell,2025 Jan 30 

[8] Targeting farnesoid X receptor as aging intervention therapy.Acta Pharm Sin B,2025 Jan 19

[9] Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway.J Hepatol,2025 Feb 11