纳米颗粒在药物递送中的应用

发布人：上海优宁维生物科技股份有限公司

发布日期:2024/12/25 12:36:05

药物递送是一项众所周知的艰巨任务，有许多变量会影响特定活性成分的药效。将纳米颗粒融入药物递送应用，已被用来解决传统药物递送的局限性，特别是与靶向和定时释放相关的挑战。

1、药物递送中纳米颗粒的设计
设计纳米颗粒药物递送系统需要考虑许多交叉因素，包括药物递送方法、药物载荷的目标位置、吸收动力学和循环时间。设计过程中的一个关键因素是纳米颗粒表面的功能化。通过引入功能性表面化学基团，可以附着一系列有助于引导纳米颗粒到达体内所需位置的靶向配体，如器官特异性细胞膜蛋白、循环生物标志物或其他疾病特异性蛋白。适当设计的表面化学成分还能使纳米颗粒在输送前抵御环境的影响。这些设计因递送方法的要求而异，口服、局部、静脉注射或吸入递送途径有不同的考虑因素。

纳米药物可能需要传递治疗药物、抑制或促进酶活性、上调或下调特定通路、诱导细胞凋亡或传递遗传物质。纳米药物不仅需要将有效载荷输送到正确的位置，还需要在足够长的时间内保持适当的浓度（"治疗窗口"）以发挥疗效。为实现这一目标，纳米药物需要在体内循环足够长的时间，以便在人体免疫系统清除纳米颗粒之前释放其目标药物载荷并保持治疗浓度。针对这种最终应用的纳米颗粒质量设计（QbD）考虑因素包括：纳米药物是否需要在体内长期循环？纳米药物需要一次给药还是多次给药？所需的药物释放动力学如何？纳米颗粒是否会在体内蓄积，清除途径是什么？NanoComposix公司通过定制纳米颗粒的成分、大小、形状和表面功能化，可以定制纳米药物的释放、循环和清除曲线，从而解决这些问题。

除了基于纳米颗粒的药物递送系统的定制选项外，这种形式还提供了一个额外的好处，即能够封装高负载的细胞毒性药物有效载荷，同时在靶向药物递送前掩盖其存在。与传统药物递送途径相比，这种形式以最近批准用作新型化疗药物的抗体药物共轭物（ADCs）为基础，例如将单克隆抗体（mAb）共价连接到药物分子上，以改善细胞毒性物质向肿瘤的递送。然而，由于每个抗体上能附着的药物分子很少，ADC 的药物负载量相对较低。通过使用多孔或中空纳米颗粒，在靶向体内特定位置的同时封装药物，高度集中有效载荷并减少非特异性给药，可提高疗效并改善患者预后。

参考文献
Mitchell, Michael J., et al. “Engineering precision nanoparticles for Drug Delivery.” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 20, no. 2, 2020, pp. 101–124. doi.org/10.1038/s41573-020-0090-8.

2、药物递送中纳米颗粒的类型
药物递送应用中纳米颗粒类型和表面化学性质的选择取决于多种因素，如输送途径、所载药物的化学性质和毒性、纳米药物中的理想药物浓度以及在体内的理想寿命。

（1）脂质纳米颗粒(LNPs)：脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticles，LNPs)是脂质载体给药系统中的重要技术之一，已成为基于寡核苷酸治疗药物的一个重要进展。封装在脂质纳米颗粒中的寡核苷酸在传递过程中受到保护，不受酶降解，并有效地传递到细胞中，在细胞中载体颗粒中的内容物被释放并被翻译为治疗蛋白。鉴于LNPs对基于寡核苷酸的治疗具有巨大的革命性潜力，新一波研究人员正在追求基于LNPs更有针对性的应用。
脂质纳米颗粒的设计应该考虑脂质摩尔比，脂质与寡核苷酸的重量比，可电离脂质氮:寡核苷酸磷酸(N:P)摩尔比，脂酸解离常数(脂质pKa)，颗粒大小等等。Cayman公司可以为您提供脂质纳米颗粒目录产品，脂质纳米颗粒定制服务，以及脂质药物递送检测相关的试剂盒。

（2）二氧化硅纳米颗粒：固态或多孔二氧化硅（无定形二氧化硅）纳米颗粒的制备过程可在一定范围内重复进行，具有高度的均匀性，并可通过标准硅烷化学进行改性，从而引入多种表面功能化可能性。虽然二氧化硅是一种无机材料，但它是生物体内的一种常见化合物，可被生物降解并最终经肾脏排出体外。由于兼具生物相容性和生物降解性，纳米二氧化硅材料成为各种活性药物成分（API）的输送载体或选择。固体二氧化硅颗粒具有纳米孔，可以吸附低分子量物质，或者表面可以进行功能化处理，使其带高正电荷，从而静电吸附遗传物质，例如向特定细胞输送沉默 RNA。

介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）可以实现较大药物分子或较高有效载荷的输送，它在过去二十年中引起了人们的极大关注，这主要归功于它在药物装载能力和表面功能化方面的多功能性。这一系列生物相容性无机纳米颗粒只需改变其孔隙大小和选择性表面改性，就能容纳从疏水性小药物到大生物分子等各种原料药。小分子在介孔二氧化硅中的负载能力高达 30%（按重量计），而信使 RNA（mRNA）在大孔颗粒中的负载能力达到 10%（按重量计）也并非罕见。

其他类型的纳米颗粒也可以加入到固体和介孔二氧化硅纳米颗粒的核心中，形成具有多种功能的复合颗粒，或引入可作为示踪剂的颗粒。例如，可在金核周围沉积具有可调厚度和表面化学性质的二氧化硅外壳，此类颗粒可用于药代动力学、药效学和生物分布研究，其中此类颗粒的浓度和位置可通过金的元素分析来确定，而金不会在体内自然产生。

（3）金属纳米颗粒：由于金具有惰性化学特性和普遍的生物相容性，它是纳米颗粒药物输送和治疗应用中使用最广泛的金属。目前，金纳米颗粒在纳米医学中的应用主要是利用金的独特光学特性，特别是局部表面等离子体共振（LSPR），这种共振可以通过改变颗粒大小和形态从可见光波长调整到近红外波长。作为一种在治疗和诊断领域都具有先进功能的材料，金纳米颗粒可随时用作治疗剂，将这两个应用领域结合起来，并已被用于多种应用中，包括双光子发光、光动力和光热治疗，以及通过表面增强拉曼光谱（SERS）识别细胞。

（4）PLGA 纳米颗粒：在过去的几十年里，聚乳酸-共羟基乙酸（PLGA）制成的纳米颗粒一直是极具吸引力的药物递送载体，这是因为美国食品及药物管理局批准这种聚合物用于治疗，而且这种材料具有生物相容性和生物降解性。这一类共聚物可以用不同比例的乳酸和乙醇酸制成，以调整材料的特性和在体内的降解率，还可以选择聚合物的末端基团来制造以羧酸、酯和胺为端基的 PLGA，从而为纳米颗粒的设计和功能化提供了极大的多样性。根据应用需要，PLGA 粒子的合成路线可以调整，以获得大小在 100 纳米到 1 微米之间的均匀粒子。结合这些特点，NanoComposix公司可以封装多种原料药，包括疏水性和亲水性小分子、蛋白质和 RNA，原料药的典型负载量可达10 wt% of API。

（5）纳米颗粒表面修饰
将纳米颗粒用于药物输送应用不仅需要选择合适的粒度、形状和材料类型，还需要选择合适的表面化学成分和靶向配体。在NanoComposix公司，我们可以用特定的功能基团、生物相容性聚合物和生物大分子（蛋白质、抗体、寡核苷酸）修饰许多纳米颗粒的表面。下表总结了NanoComposix公司在药物递送应用中最常用的一些表面修饰方法。

（6）工具mRNA和mRNA的定制
基于信使RNA(mRNA)、小干扰RNA(siRNA)、以及CRISPR/Cas（规律性间隔的短回文序列重复簇）等核酸物质的疾病防控技术，是未来生物医药领域最活跃、最重要的研究方向。其中，mRNA疗法可通过外源导入mRNA纠正基因表达缺陷或异常，或将表达抗原的mRNA制成疫苗。相较于传统的DNA基因治疗，mRNA疗法成本更低、表达蛋白更快，且没有基因整合风险。mRNA疗法业已成为近年来最具前景的前沿研究领域，mRNA疫苗和药物的相关研究正被快速推进，目前已有60余种mRNA制剂进入临床阶段。

爱必信拥有一系列的线性、环状工具mRNA。其中线性mRNA采用化化学合成的Cap1帽结构，使线性mRNA具有高比例的天然帽子结构，修饰碱基 (N1-Methylpseudo-UTP、Pseudo-UTP、5-Methoxy-UTP、5-Methyl-CTP、N6-Methyl-ATP) 有5种可供选择，同时使用优化了适用于哺乳动物细胞的密码子、UTR、polyA结构。环状mRNA通过体外转录生成并环化，继而分离纯化得到成品。爱必信能够提供优质mRNA合成原料产品包括合成帽结构、核苷酸原料、修饰碱基、酶产品，还有成品的工具mRNA，同时还提供特殊的mRNA合成定制服务。

3、纳米颗粒在药物递送中的应用实例

（1）利用金纳米颗粒触发药物释放
功能化金纳米粒子可以通过近红外(NIR)光照射在适当的位置释放有效载荷，从而产生等离子体热。金纳米颗粒能够被多种化合物修饰，包括阿霉素、透明质酸、叶酸、聚合物(聚乙二醇、聚(n -异丙基丙烯酰胺)、蛋白质(卵白蛋白、生物素)、DNA和RNA (siRNA和shRNA)，为通过热响应涂层的热刺激输送治疗药物提供了一个通用的平台。
参考文献：
1) Tao, Yu, et al. “Light: A magical tool for controlled drug delivery.” Advanced Functional Materials, vol. 30, no. 49, 2020. doi.org/10.1002/adfm.202005029
2) Moorcroft, Samuel C., et al. “Nanoparticle-loaded hydrogel for the light-activated release and photothermal enhancement of antimicrobial peptides.” ACS Applied Materials & Interfaces, vol. 12, no. 22, 21 2020, pp. 24544–24554. doi.org/10.1021/acsami.9b22587
3) Vines, Jeremy B., et al. “Gold nanoparticles for photothermal cancer therapy.” Frontiers in Chemistry, vol. 7, 2019. /doi.org/10.3389/fchem.2019.00167
4) Gao, Qinyue, et al. “Gold nanoparticles in cancer theranostics.” Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, vol. 9, 2021. hdoi.org/10.3389/fbioe.2021.647905
5) Kennedy, Laura C., et al. “A New Era for cancer treatment: Gold‐nanoparticle‐mediated thermal therapies.” Small, vol. 7, no. 2, 2010, pp. 169–183. doi.org/10.1002/smll.201000134
6) Liu, Ji, et al. “Gold nanorods coated with mesoporous silica shell as drug delivery system for remote near infrared light‐activated release and potential phototherapy.” Small, vol. 11, no. 19, 2015, pp. 2323–2332. doi.org/10.1002/smll.201402145

（2）二氧化硅和介孔二氧化硅纳米颗粒——一个多功能的平台
二氧化硅纳米颗粒可以被设计成特定的尺寸，并且能够耐受低pH值和酶消化。因此，固体二氧化硅和介孔二氧化硅纳米颗粒已用于多种口服给药应用，原料药的生物利用度提高了50-350%。由于其高表面积，介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)可以在高负载水平下封装各种APIs。介孔二氧化硅纳米颗粒的总粒径和孔径都是可以控制的，在某些情况下，颗粒的表面和内部可以独立功能化。例如，遗传物质可以吸附在带正电荷的MSNs的外表面——通过简单的一步表面修饰获得——而更小的药物分子可以有效地被困在孔内。对于信使RNA等敏感物质，可以增加空腔的大小，以适应它们更大的尺寸，并保护它们免受环境的影响。此外，可以使用简单的表面修饰方法，通过pH值、温度或酶反应性capping分子对其进行功能化，从而在预设或触发的条件下进一步直接递送药物。二氧化硅的多功能性允许创造复合核壳材料，将金，氧化铁或银的纳米颗粒作为核心，由均匀的二氧化硅外壳包围，这允许在辐射，磁激活或协同药物-金属阳离子作用下释放药物。
参考文献
1) Janjua, Taskeen I., et al. “Clinical Translation of silica nanoparticles” Nature Reviews, Materials, 2021, 6, 1072-1074. doi.org/10.1038/s41578-021-00385-x
2) Vallet-Regi, M.; Rámila, A.; del Real, R. P.; Pérez-Pariente, J. “A New Property of MCM-41: Drug Delivery System.” Chem. Mater. 2001, 13 (2), 308–311. doi.org/10.1021/cm0011559
3) Croissant, J. G.; Butler, K. S.; Zink, J. I.; Brinker, C. J. Synthetic Amorphous Silica Nanoparticles: Toxicity, Biomedical and Environmental Implications. Nature Reviews Materials 2020, 5 (12), 886–909. doi.org/10.1038/s41578-020-0230-0
4) Buchman, Y. K.; Lellouche, E.; Zigdon, S.; Bechor, M.; Michaeli, S.; Lellouche, J.-P. Silica Nanoparticles and Polyethyleneimine (PEI)-Mediated Functionalization: A New Method of PEI Covalent Attachment for siRNA Delivery Applications. Bioconjugate Chem. 2013, 24 (12), 2076–2087. doi.org/10.1021/bc4004316
5) Yang, Y.; Zhang, M.; Song, H.; Yu, C. Silica-Based Nanoparticles for Biomedical Applications: From Nanocarriers to Biomodulators. Acc. Chem. Res. 2020, 53 (8), 1545–1556. doi.org/10.1021/acs.accounts.0c00280
6) Liberman, A., Mendez, N., Trogler, W. C., & Kummel, A. C. “Synthesis and surface functionalization of silica nanoparticles for nanomedicine,” Surface Science Reports, 2014, 69(2-3), 132-158. doi.org/10.1016/j.surfrep.2014.07.001
7) Popat, Amirali, et al. “Programmable drug release using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug delivery.” Chem Comm. 2014, 50, 5547-5550. doi.org/10.1039/C4CC00620H
8) Saint-Cricq, P.; Wang, J.; Sugawara-Narutaki, A.; Shimojima, A.; Okubo, T. “A New Synthesis of Well-Dispersed, Core–Shell Ag@SiO2 Mesoporous Nanoparticles Using Amino Acids and Sugars.” J. Mater. Chem. B 2013, 1 (19), 2451–2454. doi.org/10.1039/C3TB20210K
9) Saint-Cricq, P.; Deshayes, S.; Zink, J. I.; Kasko, A. M. “Magnetic Field Activated Drug Delivery Using Thermodegradable Azo-Functionalised PEG-Coated Core–Shell Mesoporous Silica Nanoparticles.” Nanoscale 2015, 7 (31), 13168–13172. doi.org/10.1039/C5NR03777H
10) Zhao Q, Sun X, Wu B, et al. “Construction of homologous cancer cell membrane camouflage in a nano-drug delivery system for the treatment of lymphoma.” J Nanobiotechnol 19, 8, 2021. doi.org/10.1186/s12951-020-00738-8
11) Zhao, Q, Wu B, Shang Y, et al. “Development of a nano-drug delivery system based on mesoporous silica and its anti lymphoma activity.” Applied Nanoscience, 2020. doi.org/10.1007/s13204-020-01465-0

（3）PLGA——温和的药物递送系统平台
通过调整PLGA的降解率，研究人员可以控制药物释放的速度，从而实现药物的持续释放和潜在的更有效的药物递送系统(DDS)。此外，PLGA纳米颗粒可以在分子水平上进行修饰，以靶向特定组织，从而改善药物递送并潜在地减少健康细胞中的副作用。这种有针对性的方法，以及通过成像监测药物递送的能力，已经彻底改变了癌症、心血管疾病和中枢神经系统疾病等疾病的体内技术。
参考文献
1) Danhier, Frederic, et al. "PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications." Journal of Controlled Release, vol. 161, no. 2, 2012, pp. 505-522. doi.org/10.1016/j.jconrel.2012.01.043
2) Ghitman, Jana, et al. "Review of Hybrid PLGA Nanoparticles: Future of Smart Drug Delivery and Theranostics Medicine." Materials & Design, vol. 193, 2020, p. 108805. doi.org/10.1016/j.matdes.2020.108805
3) Mir, Maria, et al. "Recent Applications of PLGA Based Nanostructures in Drug Delivery." Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2020. dx.doi.org/10.1016/j.colsurfb.2017.07.038

（4）LipidBrick IM21.7——独特的阳离子脂质，改进的LNP颗粒
作为递送领域的领导者和创新者，Polyplus 开发了新型阳离子脂质LipidBrick® IM21.7C，克服了目前LNP中使用的可电离脂质的挑战。由于LipidBrick IM21.7c调节了LNP总电荷的内在特性，实现了更广泛的体内生物分布并减少了在肝脏中的积累。它提高了药物效率和制剂稳定性，扩大了LNP的应用范围，以满足不断增长的mRNA市场需求。LipidBrick IM21.7c已经用于mRNA递送的jetMESSENGER®和脂质制剂in vivo-jetRNA®中，已经被众多的科学家证明是安全的高效的。

Nano Composix公司成立于2004年，总部位于美国加州圣地亚哥。自成立以来，Nano Composix专注于纳米材料领域，已经为全球成千上万的客户提供各种材质和形态纳米材料，有超过50万小时的纳米相关经验，是全球知名的纳米材料公司。Nano Composix公司为您提供药物递送相关的金属纳米颗粒，二氧化硅纳米颗粒，介孔二氧化硅纳米颗粒，二氧化硅纳米壳，PLGA纳米颗粒目录产品和定制产品，有需要可以联系优宁维销售。