24V14 | 阿伐曲泊帕「原研杂质」稳定性如何？实验数据见真理

引言

今天分享血小板减少治疗药-阿伐曲泊帕原研杂质稳定性研究，阿伐曲泊帕是全球首个FDA批准用于CLD相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)，也是复星医药引进的首个小分子创新药。作为国内首款针对慢性肝病(CLD)相关血小板减少症的治疗药物，阿伐曲泊帕在我国的上市填补了国内该领域的用药空白，为我国慢性肝病(CLD)相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案，主要适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。

实验方案

在本次实验中，我中心参照《马来酸阿伐曲泊帕片 》(标准号JX20190262)中"有关物质”检查项下所使用的色谱条件对阿伐曲泊帕的3个原研代码杂质进行了溶液稳定性研究，所用样品货号及结构式如下如图1和杂质货号及原研代码对应关系如图2：

图1：本次研究所用杂质货号及结构式

图2：标准收录的杂质代码和本次研究所用杂质货号对应关系图

在本次实验中，实验员将RM-A220147(ER-878006-00, Avatrombopag Impurity 47, CAS: 570407-42-0); RM-A220164(ER-001215767-000, Avatrombopag Impurity 64)和RM-A220165(ER-894801-00, Avatrombopag Impurity 65)各取适量，分别放置在酸性、中性和碱性溶液中，分别于常温常压下放置0、3、6、12、24小时后参照《马来酸阿伐曲泊帕片 》(标准号JX20190262)中"有关物质”检查项下所使用的色谱条件进样检测。观测随着样品溶液放置时间的延长，色谱图中主峰峰面积占比(以面积归一化法计算)的变化，以此为根据来确定样品的溶液稳定性。

实验数据和结论

 RM-A220147(ER-878006-00)和RM-A220164(ER-001215767)

经过检测发现样品RM-A220147(ER-878006-00)和RM-A220164(ER-001215767-000)在酸性、中性和碱性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积占比变化不大，相对标准偏差均小于2.0%。所以可以认为样品RM-A220147(ER-878006-00)和RM-A220164(ER-001215767-000)在酸性、中性和碱性溶液中放置24小时的过程中是比较稳定的。样品在各PH值条件下每个检测点主峰峰面积占比数据如图3和图4：

图3：样品RM-A220147(ER-878006-00)的溶液稳定性数据汇总图

图4：RM-A220164(ER-001215767-000)的溶液稳定性数据汇总图

 RM-A220165(ER-894801-000)

经过检测发现样品RM-A220165(ER-894801-00)在中性溶液中不溶解，在酸性中放置24小时的过程中主峰峰面积占比变化不大，相对标准偏差小于2.0%。但是该样品在碱性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积占比变化较大，相对标准偏差大于2.0%(5.13%)。所以该样品在酸性溶液中放置24小时的过程中较稳定，但是在碱性溶液中放置24小时的过程中并不稳定，会发生缓慢降解。样品在各PH值条件下每个检测点主峰峰面积占比数据如图5-7：

图5：RM-A220165(ER-894801-000)的酸性溶液稳定性数据对比图

图6：RM-A220165(ER-894801-000)的中性溶液稳定性数据对比图

图7：RM-A220165(ER-894801-000)的碱性溶液稳定性数据对比图

总结

通过本次实验，我们发现样品RM-A220147(ER-878006-00)和RM-A220164(ER-001215767-000)在酸性、碱性和中性溶液中的稳定性都较好。样品RM-A220165(ER-894801-00)在中性溶液中不溶(样品溶解性差)，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中不稳定，在碱性溶液中长时间放置会发生缓慢的降解。如果客户对这3个样品的稳定性内容有需要，可以向本公司咨询。