L-丙氨酰-L-谷氨酰胺
【背景介绍】
L-谷氨酰胺( Gln) 是生物合成核酸的必须前体物质，是机体内含量非常丰富的一种氨基酸，约占体内游离氨基酸的60％，是蛋白质合成与分解的调节物，是氨基酸从外周组织转动至内脏的携带者肾脏排泄的重要基质，对肌体免疫功能和创伤修复具有重要作用，然而由于L-谷氨酰胺的溶解度小，在水溶液中不稳定，不能耐受热灭菌，且加热易产生有毒的物质，使其在肠外营养中的应用受到限制，临床上普遍用L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（Ala-Gln）二肽作为Gln的应用载体。
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺性质稳定且易溶能耐受高温消毒进入体内可迅速水解成L-谷氨酰胺发挥其作用，生物利用度高、适用范围广，弥补了L-谷氨酰胺的不足特别是对突发性创伤的病人具有重要作用。在非常时期L-丙氨酰- L-谷氨酸酰胺对保障军人的健康提高军队的战斗力起重大作用，其在肠外营养中的应用日益受到重视。目前国内绝大部分L-丙氨酰- L-谷氨酸酰胺依赖进口，在非常时期将面临无药可买的情况，其市场前景不可限量。
【概述】
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，简称丙-谷二肽( Ala-Gln)，其 20%静脉注射液由德国 F resenius AG研制并生产，于1995 年 4 月在德国注册上市，商品名为Dipepta min，于 1999年在中国注册上市，商品名为 20% Dipeptamin（力肽）。丙-谷二肽临床上作为谷氨酰胺的供体，为肠外营养用药，像生理盐水和葡萄糖一样，为救护病人的必需品，其市场前景不可限量。
L-丙氨酰-L-谷氨酰为化学合成的二肽，为营养药物在体内降解为L-谷氨酰胺和丙氨酸，供给机体物质合成或能量消耗，该药物对于严重分解代谢疾病，如烧伤外伤大手术、急慢性感染、骨髓移植和多器官功能障碍综合征、肠功能不全 如肠炎短肠综合征和放化疗所致黏膜损伤、免疫缺陷综合征如艾滋病、危重病或骨髓移植后并发的免疫功能低下等疾病具有良好的治疗效果，临床上使用较为广泛。
【性状】
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭；有引湿性，在水中易容，在甲醇中几乎不容或不容，在冰醋酸中略溶。
【药理作用】
本品为肠道外营养的一个组成部分，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其特性可经由肠外营养输液补充谷氨酰胺。本双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对可能出现体内谷氨酰胺耗减的病症，可应用本品进行肠外营养支持。
【合成路线】
路线1：以L-乳酸乙酯为起始原料，经氯代生成D-2-氯-丙酸乙酯，经羟基取代和水解生成D-2-氯-丙酸，之后与三氯化磷反应生成D-2-氯-丙酰基氯，之后与L-谷氨酰胺反应生成D-2-氯-丙酰基-L-谷氨酰胺，在氨水的作用下氨解生成L-丙氨酰-L-谷氨酰胺 ，该路线反应条件温和，后处理简单，总收率达43%，纯度（HPLC） 超过98%，具有工业应用价值具体反应方程式如下：
路线2：
以D-2-氯代丙酰氯和L-谷氨酰胺为原料缩合得到N- D-2-氯丙酰-L-谷氨酰胺2，2再经氨化后得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(1)，具体反应方程式为：
路线3：以D-2-氯丙酰氯和L-谷氨酰胺为原料依次经过缩合反应和氨解反应制备得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，其中设定氨解反应温度为60℃，反应压力为0.5MPa，反应时间为5.5h，以及氨水体积与α-D-氯丙酰-L-谷氨酰胺质量之比V∶m为1.5∶1时，将所得粗品用75％乙醇溶液进行精制,合成得到的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺经检测含量为99.65％，总收率约为55.77％，其生产工艺路线如下：
路线4： N端保护的氨基酸10mmol，与三苯基氧磷10～20mmol，三光气10～20mmol，在有机溶剂中反应1h～5h，反应温度-5～30℃，形成活泼酯；活泼酯与谷氨酰胺10～20mmol，在无机碱水溶液进行反应，反应温度为-5～10℃， pH控制在8.5～11；用无机酸酸化至pH≤3.0，然后脱去N端保护基团，得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽。
【药代动力学】
N (2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺输注后在体内迅速分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其人体半衰期为2.4～3.8分钟（晚期肾功能不全病人为4.2分钟），血浆消除率为1.6～2.7L/分钟。这一双肽的消失伴随等克分子数的游离氨基酸的增加。它的水解过程可能仅在细胞外发生。当输液量恒定不变时，通过尿液排泄的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺低于5%，与其它输注的氨基酸相同。
【适应症】
本品是肠外营养的一个组成部分，适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的病人。如：创伤、烧伤、大中型手术后、骨髓及其他脏器移植、胃肠道症候群、肿瘤、严重感染及其它处于应激状态的ICU患者。本品是对氨基酸溶液的补充，使用时应加入到其它氨基酸溶液或含有氨基酸的输液中。
【规格】
100ml:20g；50ml:10g
【用法用量】
本品是一种高浓度溶液，不可直接输注。在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注，（例如：100ml本品应加入至少500ml载体溶液），混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%。
剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定，胃肠营养每天供给氨基酸的最大剂量为2克/kg体重，通过本品供给的丙氨酸和谷酰氨量应计算在内，通过本品供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20%。
每日剂量：1.5-2.0ml/kg体重，相当于0.3-0.4g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg体重（例如：70kg体重病人每日需100-140ml本品）。
每日最大剂量：2.0ml/kg体重。
加入载体溶液时，用量的调整：当氨基酸需要量为1.5g/kg体重/天时：采用1.2g氨基酸+0.3g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg体重/天；当氨基酸需要量为2g/kg体重/天时：采用1.6g氨基酸+0.4g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg体重/天。输入速度依载体溶液而定，但不应超过0.1g氨基酸/kg体重/小时。连续使用时间不应超过三周。
【不良反应】
正确使用时，没有发现不良反应。当本品输注速度过快时，将出现寒颤、恶心、呕吐，出现这种情况应立即停药。
【药物相互作用】
本品只能加入与之可配伍的载体溶液中后一起输注，未发现本品与其它药物有相互作用。
【注意事项】
1.本品使用过程中应监测患者的碱性磷酸酶(AIP)、丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)和酸碱平衡。
2. 对于代偿性肝功能不全的病人，建议定期监测肝功能。
3. 将本品加入载体溶液时，必须保证它们具有可配伍性、保证混合过程是
洁净的环境中进行，还应保证溶液完全混匀。
4. 不要将其它药物加入混匀后的溶液中。
5. 本品中加入其它成分后，不能再贮藏。
【禁忌】[5]
不能用于严重肾功能不全（肌酐清除率<25ml/分钟）或严重肝功能不全的病人。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[5]
由于孕妇、哺乳期妇女使用本品的临床资料不足，故不推荐使用。
【儿童用药】[5]
由于儿童使用本品的临床资料不足，故不推荐使用。
【老年患者用药】[5]
老年患者除严重肾功能不全者，可以使用本品。
【药物过量】[5]
与其它输液一样，当本品输入速度过快时，将出现寒颤、恶心、呕吐，出现这种情况应立即停药。
【主要参考资料】
[1] 唐蓉萍. L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成反应研究.2013,25(4):521-524.
[2] 吴强. L-丙氨酰-L-谷氨酰胺环合类有关物质的测定. 安徽医药. 2015,19(4):659-661.
[3] 姚刚. N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成工艺优化. 氨基酸和生物资源2013,35(3):36-40.
[4] 廖海明首批N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺国家对照品的研制. 中国药事. 2013, 2(9): 959-962.
[5] N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液说明书.
[6] 陈再新.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成工艺研究. 精细与专用化学品.2012,20(7):33-36.
[7] 唐果等. N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽合成方法. CN200510054083.3 , 2005-03-02 .