泽布替尼

泽布替尼（商品名Brukinsa），也被称为BGB-3111，是由百济神州发现并经美国食品药品监督管理局（USFDA）批准用于治疗既往至少接受过一次治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者的下一代口服不可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。泽布替尼旨在最小化非靶向激酶的抑制，同时实现最大的药物暴露量。在激酶抑制和基于细胞的实验中，泽布替尼表现出比ibrutinib更优越的选择性BTK抑制，特别是对表皮生长因子受体（EGFR）。此外，泽布替尼还获得了中国国家药品监督管理局（CNMPA）在2020年6月对相同适应症的批准。

泽布替尼的合成路线

Zanubrutinib (BGB-3111)是一种有效的、特异的不可逆性型BTK抑制剂，对其他激酶如ITK、JAK3和EGFR仅具有微弱的脱靶抑制效应。

Target	Value
BTK (Cell-free assay)

在生化和细胞实验中，BGB-3111对BTK的选择性比ibrutinib对BTK选择性高。在好几种MCL和DLBCL细胞系中，BGB-3111抑制由BCR聚集诱导的BTK自身磷酸化、抑制下游PLC-γ2信号和细胞增殖。

在临床前动物实验中，BGB-311具有良好的口服生物利用度，在组织中具有比ibrutinib更高的暴露量和更完全的靶点抑制作用。在小鼠BTK占有率实验测定中，BGB-3111可浓度依赖性地占据BTK，其在靶器官中（如PBMC和脾脏中）对BTK的结合是ibrutinib的3倍以上。在REC-1 MCL和ABC亚型DLBCL (TMD-8)异种移植瘤模型中，BGB-3111可诱导浓度依赖性的抗肿瘤效应，其效果优于ibrutinib。在大鼠中进行的药物毒性分析中，BGB-3111耐受良好，剂量250 mg/kg/day并未达到其最大耐受剂量。