4-溴吡唑并[1,5-A]吡啶-3-羧酸甲酯

55899-13-3

922-67-8

1062368-71-1

1062368-70-0

以1-氨基-3-溴吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐和丙炔酸甲酯为原料，通过流动化学方法合成4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯和6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯的一般步骤如下：采用Vapourtec R系列流动化学系统，配备三个泵。将MSH 1（2g，71%湿固体，6.60mmol）和3-溴吡啶（1.04g，6.60mmol）共同溶解于THF/H2O（1:1，33mL，0.2M）中。三乙胺（0.92mL，6.60mmol）溶解于THF（8.25mL，0.8M）中，通过第一个Y型混合器以2.86mL/min和1.07mL/min的流速混合（三乙胺的用量为1.5当量）。丙炔酸甲酯（0.56g，6.60mmol）溶解于THF（8.25mL，0.8M）中，通过第二个Y型混合器以1.07mL/min的流速引入（丙炔酸甲酯的用量为1.5当量）。系统溶剂为THF。设定PFA反应器盘管的体积分别为2mL和10mL，温度分别为30℃和90℃。来自前两个入口的反应混合物在第一反应器中停留31秒，随后在第二反应器中停留2分钟。操作压力为7.5巴。反应完成后，使用含33%HCl（浓）的MeOH溶液冲洗反应装置，随后用IPA冲洗。出口总流速为5mL/min。收集出口物流（40mL，8分钟内收集），在真空下浓缩以去除THF，随后用EtOAc（250mL）和盐水（100mL）稀释。分离有机层，水相用EtOAc（2×200mL）洗涤两次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到深红色油状物。粗产物通过柱色谱法在100g硅胶柱上，使用Biotage系统和7%至60% EtOAc/庚烷梯度进行纯化。首先从柱中洗脱的是5a，为淡红色固体（0.43g，收集时间8分钟，产率42%）。1H NMR（400MHz，d6-DMSO）δ 4.10（3H，s，CH3），7.79（1H，d，J=8Hz，ArH），8.26（1H，d，J=8Hz，ArH），8.73（1H，s，ArH），9.56（1H，s，ArH）ppm。13C NMR（101MHz，d6-DMSO）δ 51.2, 103.3, 108.1, 118.8, 130.3, 131.4, 138.7, 144.6, 162.6 ppm。HRMS（FAB）计算值C9H8O2N2Br 254.97637，实测值254.97636/256.97421。随后从柱中洗脱的是5b，为淡黄色固体（0.14g，收集时间8分钟，产率14%）。1H NMR（400MHz，d6-DMSO）δ 3.82（3H，s，CH3），7.06（1H，dd，J=4和4Hz，ArH），7.87（1H，d，J=4Hz，ArH），8.50（1H，s，ArH），8.93（1H，d，J=4Hz，ArH）ppm。13C NMR（101MHz，d6-DMSO）δ 51.3, 104.7, 109.8, 114.4, 129.8, 132.8, 137.6, 145.6, 161.9 ppm。HRMS（FAB）计算值C9H8O2N2Br 254.97637，实测值254.97638/256.97424。

参考文献：

[1] Synlett, 2017, vol. 28, # 13, p. 1636 - 1640