2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸-1,1-二甲基乙酯

374794-84-0

240401-27-8

以4,4-双(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料合成2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的一般步骤如下：在0℃下，向4,4-双(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（60.0g，244.58mmol）的无水THF（1.2L）溶液中缓慢加入正丁基锂（nBuLi，97.8mL，0.245mol，2.5M），并将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。随后，逐滴加入对甲苯磺酰氯（TsCl，46.6g，0.245mmol）的无水THF（600mL）溶液，反应进程通过薄层色谱（TLC）监测，直至原料完全消耗，继续在0℃下搅拌1.5小时。再次在0℃下向反应混合物中加入正丁基锂（nBuLi，97.8mL，0.245mmol，2.5M），并在0℃下搅拌0.5小时。随后，将反应混合物升温至60℃并搅拌1小时。反应完成后，在0℃下通过加入饱和氯化铵（NH4Cl，400mL）溶液淬灭反应。分离有机层后，水层用乙酸乙酯（EtOAc，300mL×3）萃取。合并的有机相用盐水（800mL×2）洗涤，无水硫酸钠（Na2SO4）干燥，减压浓缩得到粗产物（65g）。粗产物通过快速柱色谱法（洗脱剂：石油醚（PE）:乙酸乙酯（EtOAc）= 30:1至10:1）纯化，得到目标化合物2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯（37.0g，收率66%），为白色固体。产物结构通过1H NMR（CDCl3）和质谱（MS）确认：1H NMR（CDCl3）：δ1.47（s，9H），1.83（t，4H，J=5.6Hz），3.35（t，4H，J=5.6Hz），4.46（s，4H）；MS：127.9 [M-Boc+H]+。

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 26, p. 3266 - 3270

[2] Patent: CN104557871, 2017, B