ARQ092盐酸盐

Miransertib (ARQ 092) HCl是新型的、具有口服生物活性的、选择性的AKT抑制剂，在晚期实体肿瘤中具有较好的、可调控的安全性。

Target	Value
Akt2 (Cell-free assay)	4.5 nM
Akt1 (Cell-free assay)	5 nM
Akt3 (Cell-free assay)	16 nM

ARQ 092阻止失活的AKT的膜转位，对膜结合的活性AKT去磷酸化，因而破坏AKT活性。在中性粒细胞和血小板中，处理以50-500 nM ARQ092将显著地阻止αMβ2整合素功能（中性粒细胞）、减少P-selectin的暴露和糖蛋白Ib/IX/V介导的血小板凝集。ARQ092抑制多种类型肿瘤细胞的增殖，在白血病、乳腺、子宫内膜和结肠癌细胞中最为有效。此外，ARQ 092的抑制作用在含有PIK3CA/PIK3R1突变的癌细胞系中，比在含wt-PIK3CA/PIK3R1或PTEN突变的癌细胞中更普遍。ARQ 092靶向PI3K/AKT信号通路、特异性针对AKT，减少含突变细胞中 GSK3α和GSK3β的磷酸化。

短期内口服ARQ 092或hydroxyurea（hydroxyurea：贫血的主要治疗药物），可减少在贫血小鼠的小静脉处的异形细胞与细胞间相互作用。每天连续用药60 mg或每周用药600 mg，几个月，ARQ 092在人体中耐受良好。ARQ 092可能在血管内细胞中抑制所有AKT亚型的活性，从而减弱SCD患者中的血栓形成和炎症过程。ARQ 092在一部分具有PI3K通路基因突变的子宫内膜肿瘤中高度活跃。

步骤4: 将叔丁基 (1-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸酯（4.1 g）溶解于二氯甲烷（100 mL）中，缓慢加入4.0 M HCl的二恶烷溶液（20 mL）。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。反应完成后，向悬浮液中加入乙醚（50 mL），过滤收集固体，得到3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐（4.032 g，白色固体）。产物经1H NMR（DMSO-d6, 400 MHz）和LCMS表征：1H NMR δ 8.94 (s, 3H), 8.47 (bs, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 3H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H); LCMS: m/z 433 [M + H]+。元素分析计算值（C29H27ON7·3.06HCl·0.01C4H8O2·0.03C4H10O）: C 59.61, H 5.28, N 15.36；实测值: C 59.62, H 5.05, N 15.36。

参考文献：

[1] Patent: US2016/67260, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0284