SHP-099盐酸盐

SHP099是一种高效的、选择性的、具有口服活性的小分子SHP2抑制剂，IC50为0.071 μM，对SHP1没有活性。

Target	Value
SHP-2 (Cell-free assay)	0.07 μM

SHP099抑制细胞增殖（KYSE-520细胞），IC50为1.4 μM。在磷酸酶和激酶库中，SHP099对其没有明显的生化抑制活性，说明SHP099对SHP2具有选择性。此外，在Caco-2细胞中，SHP099溶解性好（在pH6.8的buffer中溶解度大于0.5 mM）并具有高的通透性，没有明显外流现象。SHP099可使SHP2稳定在自我抑制的构象。它抑制RAS-ERK信号通路、抑制酪氨酸激酶受体所驱动的癌细胞增殖。临床前临床前安全性药理学检测时，在常用的49种药物不良反应靶点中，SHP099对5HT3仅有中等活性。SHP099对SHP1没有活性，在依赖于SHP2的MDA-MB-468和KYSE520细胞中，它能抑制p-ERK，IC50约为0.25 μM，但在A2058细胞中无此效应。在这些细胞中，p-AKT的水平未收到影响。SHP099在依赖于RTK的细胞中，通过直接作用于SHP2抑制MAPK信号通路和细胞增殖。

SHP099具有良好的可接受口服暴露量(5 mg/kg PO, 565 μM/h)和口服生物利用度(46% F)。它是一种有效的、选择性的、高溶解性的、具有口服生物活性的SHP2抑制剂，在移植瘤动物模型中，能够浓度依赖性地抑制相应的信号通路并具有抗肿瘤活性。在KYSE520移植瘤模型中，口服SHP099会带来剂量依赖式的抗肿瘤活性，耐受良好。