MOLIDUSTAT

Molidustat (BAY 85-3934)是一类高效的缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(HIF-PH)抑制剂，其对PHD1, PHD2, 和PHD3的IC50 分别为480 nM, 280 nM, 和450 nM。Phase 2。

Target	Value
PHD2 (Cell-free assay)	280 nM
PHD3 (Cell-free assay)	450 nM
PHD1 (Cell-free assay)	480 nM

在体外实验中，Molidustat诱导了HeLa, A549和Hep3B细胞中缺氧敏感基因的转录。

在健康的大鼠和猕猴模型中，Molidustat (1.5 mg/kg, p.o.)诱导了剂量依赖性的EPO及红细胞生成。在gentamicin诱导的肾性贫血大鼠中，Molidustat (5 mg/kg, p.o.)提升了红细胞积压水平，刺激了内源性EPO的产生，同时并没有升压作用。

实施例23：将10.0 g（51.2 mmol）4-（6-肼基嘧啶-4-基）吗啉和10.7 g（53.8 mmol）3-（二甲基氨基）-2-（1H-1,2,3-三唑-1-基）丙烯酸甲酯悬浮于100 mL乙酸正丁酯中，加入2.92 g（25.6 mmol）三氟乙酸，于回流温度（约120℃）下搅拌反应6小时。反应完成后，将反应混合物冷却至20℃，继续搅拌16小时，随后在0℃下搅拌1小时并过滤。所得固体用冷乙酸乙酯洗涤两次（每次4 mL），于40℃下减压干燥。将干燥后的固体（15.6 g）悬浮于100 mL水中，加入2.4 mL乙酸，于50℃下搅拌30分钟。冷却至20℃后，过滤悬浮液，固体用水洗涤两次（每次10 mL），并于40℃下减压干燥，得到13.9 g目标产物2-（6-吗啉基嘧啶-4-基）-4-（1H-1,2,3-三唑-1-基）-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮，收率为86.3%（以理论值计），纯度为99.7面积%，99.0重量%。

参考文献：

[1] Patent: US2015/87827, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0144