索凡替尼

索凡替尼适是一种口服的血管生成抑制剂，它选择性地靶向多种受体，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3，成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1），以及集落刺激因子-1受体（CSF-1R），可用于治疗多种类型的肿瘤，包括NETs、甲状腺癌、胆管癌和软组织肉瘤。

索凡替尼在中国于2020年12月获得批准，用于治疗晚期、分化良好的胰腺外NET。目前，索凡替尼在USFDA拥有快速通道（用于胰腺和胰腺外NET）和孤儿药（用于胰腺NET）的指定。

使用三乙胺和 2,2,2-三氟乙醇（TFE）作为溶剂，在室温下处理磺酰氯358，然后进行氢化反应，得到苯胺360。将360在微波条件下暴露于DBU，生成中间体亚磺酰基。这个中间体亚磺酰基随后经历了由商业二胺进行的亲核攻击，其中二胺361可以提供所需的磺胺362。二氯代嘧啶363与羟基吲哚364发生取代反应，生成二芳基醚365。二芳基醚365随后在酸性条件下与胺362发生第二次取代反应。将产物暴露于水溶液的碱中，最终生成索凡替尼，产率为50%。

Sulfatinib (HMPL-012, Sufatinib, Surfatinib)是一种有效的、具有高度选择性的 tyrosine kinase 的抑制剂，对于 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1 和 CSF1R 的IC50值分别为2 nM、24 nM、1 nM、15 nM和4 nM。Sulfatinib 在针对晚期NET患者的实验中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控毒性。

Target	Value
VEGFR3 (Cell-free assay)	1 nM
VEGFR1 (Cell-free assay)	2 nM
CSF1R (Cell-free assay)	4 nM
FGFR1 (Cell-free assay)	15 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	24 nM