Azstarys

Azstarys是由Serdexmethylphenidate和Dexmethylphenidate两种活性成分组成的药物。Azstarys于2021年获得USFDA的批准用于治疗6岁及以上患者的注意力缺陷多动障碍（ADHD）。

Serdexmethylphenidate是dexamethylphenidate的前药形式，它通过在胃肠道中分解释放出dexamethylphenidate来发挥作用。这种分解通常在给药后几小时内发生，因此，与立即释放的dexamethylphenidate相比，serdexmethylphenidate提供了一种长效的作用。Dexamethylphenidate通过与多巴胺受体结合，抑制多巴胺的再摄取，从而提高突触中多巴胺的水平，这对于改善ADHD患者的症状是有益的。

Serdexmethylphenidate chloride的合成起始于dexmethylphenidate的盐酸盐7.7。分两步进行：
第一步：将苯乙腈（7.1）与2-氯吡啶（7.2）进行偶联，生成了外消旋的腈（7.3），随后使用浓硫酸对其进行水合，得到相应的酰胺（7.4）。然后在氢化条件下，使用二氧化铂作为催化剂，还原吡啶环，产生了4:1混合物的erythro:threo异构体（rac-7.5:rac-7.6）。使用叔丁醇钾在甲苯中处理这种混合物，实现了不需要的erythro异构体rac-7.5向需要的threo异构体rac-7.6的差向异构化。接着，通过使用二苯甲酰-D-酒石酸（d-DBTA）进行手性盐分离，随后通过氢氧化钠溶液进行盐的破坏，生成了游离碱（7.6）。最后，通过在甲醇中使用浓硫酸将酰胺转化为酯，为用乙醚盐酸处理生成盐酸盐（7.7）做铺垫。

第二步：通过利用丙基膦酸酐作为偶联试剂，将商业可得的叔丁氧基保护的左旋丝氨酸（7.8）与烟酸（7.9）进行偶联，合成了双叔丁氧基保护的烟酰基左旋丝氨酸基团（7.10），具体产率未披露。通过在碱的存在下，使用氯甲酸氯甲酯（7.11）处理dexmethylphenidate盐酸盐（7.7），引入了羧甲基单元。反应混合物浓缩后，将中间体（7.12）与吡啶（7.10）在乙腈中处理。随后，在二氧六环中用盐酸酸化并从甲基异丁基酮/庚烷中结晶，最终得到Serdexmethylphenidate chloride（7）。