巨大戟醇

巨大戟醇是来源于大戟科大戟属植物大戟全草,甘遂或者千金子的一种活性成分[1]。巨大戟醇（ingenol）是1968年从 Euphorbia ingens中分离得到的一种活性二萜类化合物，2012年巨大戟醇甲基丁烯酸酯（商品名Picato）被FDA批准用于治疗日光性角化病（全球有2.5亿患者），成为目前首个也是唯一针对该适应症的药物，另外针对基底细胞癌的II期临床试验也已经完成。 大戟科大戟属植物大戟(EuphorbiaIngens)的全草;甘遂(Euphorbiakansui),千金子(大戟科植物续随子EuphorbialathyrisL.的种子)[2]。 HPLC-DADor/andHPLC-ELSD 鉴定方法:质谱(Mass),核磁(NMR) 具有显著的抗癌、抗病毒活性。 巨大戟醇是来源于大戟科大戟属植物大戟全草,甘遂或者千金子的一种萜类活性成分。用HPLC-ELSD法测定巨大戟醇的含量,,可作为甘遂饮片的质量控制方法[3]。
巨大戟醇还可以作为合成巨大戟醇甲基丁烯酸酯(巨大戟醇当归酸酯[4];Ingenol3-Angelate;IngenolMebutate)的一种关键中间体。巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶(商品名:Picato(R))于2012年1月25日获美国FDA批准,用于光化性角化病(AK)的局部治疗[5]。 包括如下步骤：
巨大戟醇提取物的分离纯化方法，其特征在于：包括如下步骤：
a、 将巨大戟醇提取物加碱水解后，加酸中和，然后浓缩得到膏状物；
b、 将步骤a得到的膏状物在硅胶柱层析装置中进行分离纯化，所述硅胶柱层析装置包 括层析柱A和层析柱B，层析柱A和层析柱B之间采用三通阀进行连接；硅胶柱层析具体操 作如下：调节三通阀，将层析柱A和层析柱B断开连接，在层析柱A中上样，然后，层析柱A 采用石油醚洗脱除杂，调节三通阀，使层析柱A和层析柱B连接，向层析柱A中加入乙酸乙 酯洗脱，收集巨大戟醇-乙酸乙酯混合液；
c、 将步骤b得到的巨大戟醇-乙酸乙酯混合液减压浓缩后，静置析出，过滤得到巨大戟醇。 目前Picato的来源主要有两个，一是直接从Euphorbia?peplus中提取巨大戟醇甲基丁烯酸酯（产率为1.1?mg/kg），或者从Euphorbia?lathryis种子中提取巨大戟醇（产率为275?mg/kg）进行半合成。由于从植物中提取成本太高（得到1g药物需要800kg植物），LEO?Pharma联合Scripps?Research?Institute进行全合成研究，将原本37-45步的合成路线缩减为14步，成果发表于Science杂志（Science?2013,?DOI:?10.1126/science.1241606）。
新路线以(+)-3-蒈烯（$10.20/mol）为原料，经环化、氧化两个阶段合成，环化阶段主要是构建巴豆二萜骨架，氧化阶段则引入4个羟基，经频哪醇重排得到巨大戟二萜骨架。
具体来说，(+)-3-蒈烯（9）经过NCS/DMAP氯化、臭氧化分解得到α-氯酮（11），氯代的α-位可与LiNap/MeI反应引入甲基，另一个α-位则可与醛（10）发生羟醛缩合，羰基本身可与格式试剂反应引入乙炔基，再将羟基保护起来即得到Pauson-Khand反应的底物（14）。在[RhCl(CO)2]2的催化下，炔、烯、CO发生[2+2+1]环合，生成巴豆二萜骨架（15），再经MeMgBr引入一个甲基即完成环化阶段。
在氧化阶段中，首先应用OsO4氧化一个双键引入两个羟基，再用CDI保护起来，即得到中间间隔一个双键的频哪醇底物（17）。重排产物经SeO2在烯丙位引入羟基（18），另一个羟基经脱保护、脱水后又形成一个双键（20），SeO2在烯丙位引入羟基即得到巨大戟醇。


图1 14步反应合成巨大戟醇
整个合成路线的设计可以说是一气呵成，特别是频哪醇重排一步，简直是天才般的构思。整个反应步骤相当紧凑，又是直线型的路线，无论哪一步失败都会前功尽弃。另一点值得注意的是，这个项目是由企业发起的，研究结果将用于工业生产，这在学术性极强的天然产物全合成领域是非常少见的。 [1] 高纯度巨大戟醇 .高含量中药化学成分网[引用日期2017-08-25]
[2] 千金子化学成分的研究 .万方数据知识服务平台[引用日期2017-08-25]
[3] 甘遂饮片中巨大戟二萜醇的含量测定 .万方数据知识服务平台[引用日期2017-08-25]
[4] 高纯度巨大戟醇当归酸酯 .高含量中药化学成分网[引用日期2017-08-25]
[5] 用于光化性角化病的巨大戟醇甲基丁烯酸酯局部用凝胶 .万方数据知识服务平台[引用日期2017-08-25]
[6] 巨大戟醇.上海宝曼生物科技有限公司.[引用日期2017-08-25]
[7]卢国定. 巨大戟醇的提取方法[P]. 浙江：CN106083555A,2016-11-09.
[8] Science：14步反应合成巨大戟醇.[引用日期2017-08-25]