5-(5-甲基-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-恶二唑

在检测细胞中（Notch突变株:Pf382, 1301, Jurkat, MOLT-4, P12-Ichikawa和Notch野生型T-ALL1），IACS-010759显著地降低了细胞活力。对T-ALL处理以IACS-010759能有效地抑制脂肪酸刺激的线粒体呼吸，而细胞仍可以通过糖酵解产生能量。在CLL细胞中，IACS-010759引起较少的细胞死亡，抑制耗氧率并增加糖酵解。IACS-010759降低了细胞内核糖核苷三磷酸。在敏感性AML细胞中，IACS-010759诱导AMPK的激活、抑制mTOR，导致细胞生长受到抑制。AMPK和mTOR可作为IACS-010759抗白血病活性的生物标记。

1570494-48-2

290328-55-1

1570496-34-2

将2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯（580 mg，1.25 mmol）和三（二亚苄基丙酮）二钯（760 mg，0.83 mmol）加入到5-(1-(3-溴苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-恶二唑（2.00 g，4.16 mmol）、4-甲磺酰基哌啶（1.02 g，6.24 mmol）和叔丁醇钠（800 mg，8.33 mmol）的甲苯（80 mL）溶液中。将反应混合物用氩气脱气3分钟，然后在氩气氛下加热至140℃并保持18小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（100 mL）稀释，通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯（100 mL）洗涤。滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1，随后用纯乙酸乙酯）纯化，得到粗产物。将粗产物用乙酸乙酯和乙醚（体积比1:9，30 mL）处理，得到的悬浮液在室温下搅拌30分钟后过滤，得到5-(5-甲基-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-恶二唑，为白色固体（905 mg，39%收率）。产物通过1H NMR、13C NMR、19F NMR和HRMS进行表征。

参考文献：

[1] Nature Medicine, 2018, vol. 24, # 7, p. 1036 - 1046

[2] Patent: WO2014/31936, 2014, A2. Location in patent: Paragraph 0355

[3] Patent: US2015/239876, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0236; 0240