帕罗韦德

Paxlovid是由两种药片组成的复方抗病毒药物。其中一片是奈玛特韦（Nirmatrelvir，150mg），是一种新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）抑制剂。3CL蛋白酶是在冠状病毒复制过程中水解RNA编码的多聚前体蛋白产生功能蛋白的关键蛋白酶，奈玛特韦通过抑制3CL蛋白酶，可以阻止SARS-CoV-2冠状病毒复制；另一片是利托那韦（Ritonavir, 100mg），为HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶）抑制剂。虽然利托那韦对SARS-CoV-2 Mpro无活性，但可以抑制CYP3A4介导的奈玛特韦代谢，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。

不得与高度依赖CYP3A代谢清除的药物同时给药，如哌替啶、胺碘酮、秋水仙碱、氯氮平、洛伐他汀、辛伐他汀、西地那非 、三唑仑、咪达唑仑等。Paxlovid与这些药物合用时可能导致这些药物浓度升高，发生严重的药物不良反应。

不得与CYP3A强诱导剂共同给药，如阿帕鲁胺、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草（贯叶连翘）等，其中奈玛特韦或利托那韦血浆浓度显著降低可导致病毒学反应丧失或耐药。

帕罗韦德（即奈玛特韦/利托那韦）用于治疗成人和12岁及以上、体重至少88磅（约40公斤）的儿童和青少年，这些患者COVID-19病毒检测呈阳性，并且有发展为重症COVID-19的高风险，包括住院和死亡的风险。

Nirmatrelvir的合成从对双环脯氨酸酯5.1进行皂化反应开始。可以分离得到其锂盐或钠盐5.2，这一中间体在大规模反应中被分离出来。随后，用对甲苯磺酰氯和DMAP处理酸5.3，再加入氨基酸5.2，得到二肽5.4，收率为58%。然后，将酸5.4与2-羟基吡啶-N-氧化物和DIPEA在甲基乙基酮（MEK）中反应，再依次加入胺5.5和EDCI，得到三肽5.6，该中间体未被分离出来。随后，通过使用三氟乙酸酐和N-甲基吗啉（NMM）在异丙醋酸酯中处理5.6，将一级酰胺脱水成腈。与水淬灭后，用甲基叔丁基醚（MTBE）进行溶剂交换，得到腈5.7的MTBE溶剂合物，两步反应的总收率为70–80%。最后，将5.7在庚烷中从异丙醋酸酯中结晶，即可得到Nirmatrelvir（5），收率为94%。