磷酸奥司他丁

磷酸奥司他丁是一种口服生物可利用的皮质醇合成抑制剂，用于治疗高皮质醇症。在临床试验中，与安慰剂相比，接受磷酸奥司他丁治疗的患者中有86%的患者实现了控制的尿游离皮质醇（mUFC）水平低于或等于正常上限（ULN）。

磷酸奥司他丁通过抑制11β-羟化酶（CYP11B1），这一酶在肾上腺皮质激素合成的最后一步中起催化作用，从而减少皮质醇的产生。

磷酸奥司他丁获得了USFDA的孤儿药认证，并在2020年获得批准，用于治疗库欣病。

咪唑盐158首先用三苯基甲基保护，生成三苯基甲胺159。将三苯基甲胺159还原得到一级醇160。对一级醇160进行硅基保护，得到硅醚161，此步骤的总产率为59%。在回流的丙烯腈中，用苄溴163（由芳烃162通过Wohl-Ziegler条件与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）和二苯甲酰过氧化物（DBPO）制备，产率为56%）对咪唑161进行烷基化反应。使用二乙胺去除三苯基甲基保护基团，得到苄胺164，该步骤的总产率为75%。苄胺164的苄基质子脱质子化后，用氯甲酸甲酯淬灭，得到酯165。用酸处理去除硅醚保护基团，然后将自由醇转化为甲磺酸酯。在NaI和碱的存在下，得到吡咯咪唑166，该步骤的总产率为62%。使用水相碱进行皂化反应，得到化合物167。通过热解羧反应得到奥司他丁的骨架作为外消旋体。使用手性高效液相色谱（HPLC）和乙腈作为流动相，分离出(R)-对映体。最后，通过磷酸盐形成反应得到磷酸奥司他丁。