H3B-6527

H3B-6527是一个高度选择性的共价FGFR4抑制剂，IC50 < 1.2 nM，其对FGFR4的选择性是对FGFR1-3选择性的250倍以上（对FGFR1-3的IC50s分别为320, 1290和1060 nM）。

Target	Value
FGFR4 (Cell-free assay)	<1.2 nM

H3B-6527对FGFR4具有强烈的抑制作用，IC50小于1.2 nM。TAOK2、JNK2和CSF1R对H3B-6527的处理较不敏感，IC50分别为690, >10000 和 >10000 nmol/L。对Hep3B细胞处理以H3B-6527将导致caspase-3/7的浓度依赖性的激活。它抑制FGFR4信号、抑制增殖，在HCC细胞中导致细胞凋亡。

在Hep3B肝癌移植瘤小鼠模型中，H3B-6527具有与给药剂量呈比例关系的血浆曝露量（大于肿瘤曝露量；所检测的给药剂量为30, 100和300 mg/kg）。检测H3B-6527的药效学反应发现，CYP7A1 mRNA和pERK1/2蛋白水平呈浓度相关反应，高浓度将导致更为持久的应答反应。在皮下Hep3B移植瘤模型和原位移植瘤模型中，口服以H3B-6527（一日两次）显著地抑制了移植瘤的生长。Palbociclib可增强H3B-6527的效力并在JHH-7模型中促进肿瘤消退，而H3B-6527单药给药仅能引起肿瘤生长停滞。