ORY-1001

ORY-1001 是赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD1）的抑制剂。LSD1 是一种氧化酶，可使组蛋白 3 赖氨酸 4 (H3K4) 和 H3K9 去甲基化（IC50 = 0.018 µM）。它对 LSD1 的选择性高于 LSD2、单胺氧化酶 A（MAO-A）和 MAO-B（IC50 = >100 µM），但对精胺氧化酶有抑制作用（IC50 = 7.4 µM）。ORY-1001 还能抑制咪唑啉 I₂ 受体、去甲肾上腺素和多巴胺转运体以及 L 型电压门控钙通道（IC50 分别为 0.37、2.4、1.7 和 4.9 µM）。当使用浓度为 100 nM 时，它能诱导 THP-1 细胞中二甲基化 H3K4（H3K4me2）的积累（EC50 = 0.0022 µM），并降低原发性急性髓性白血病（AML）细胞的存活率。ORY-1001（0.0125 mg/kg）能提高T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者异种移植（PDX）小鼠模型的存活率。含有 ORY-1001 的制剂已被用于治疗急性髓细胞性白血病。

过表达LSD1能够增强促进三阴性乳腺癌细胞生长和促进DNA双链断裂修复。因此，LSD1成为肿 瘤等疾病的重要的、潜在的药物作用靶标。因此，利用选择性强、高效、低毒的去甲基化酶抑制剂来抑制LSD1功能是治疗肿瘤的一种新途径。 Iadademstat 2HCl (ORY-1001, RG-6016) 是一种口服具有活性的，选择性的，赖氨酸特异性脱甲基酶LSD1/KDM1A抑制剂，IC50为<20 nM，对相关的FAD依赖性氨基氧化酶具有高度选择性。Phase 1。

Target	Value
LSD1 ()	20 nM

在THP-1 (MLL-AF9)细胞中，ORY-1001导致me2H3K4在KDM1A靶点基因时间/剂量依赖性累积，同时诱导分化标志物。ORY-1001也会诱导THP-1中细胞凋亡，并抑制MV(4;11) (MLL-AF4)细胞的增殖和集落形成。

在啮齿动物MV(4;11)异种移植物中，ORY-1001 (<0.020mg/kg, p.o.)导致肿瘤生长显著减少。