2-碘-5-甲氧基苯酚

150-19-6

41046-70-2

1. 将碘（25.4 g，100 mmol）在氯仿（700 mL）中的细悬浮液滴加到搅拌的3-甲氧基苯酚（10.8 mL，100 mmol）、三氟乙酸银（22.1 g，100 mmol）和氯仿（100 mL）的混合物中。在氮气保护下，室温静置2小时。随后在相同条件下搅拌60小时，然后通过Celite垫过滤混合物，并用氯仿冲洗滤垫。 2. 依次用0.1 N Na2S2O4水溶液、饱和NaHCO3溶液和水洗涤滤液，然后用氯仿反萃取水层。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到26.6 g棕色油状物。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用氯仿洗脱，得到2-碘-5-甲氧基苯酚（18.4 g，74%）。MS (IS) 249 (M-1)-。 3. 在干燥的圆底烧瓶中，将碘化亚铜(I)（0.28 g，1.5 mmol）加入搅拌的2-碘-5-甲氧基苯酚（18.4 g，73.6 mmol）和三甲基甲硅烷基乙炔（15.6 mL，110.4 mmol）的无水THF（225 mL）溶液中。加入二氯双(三苯基膦)钯(II)（1.55 g，2.2 mmol）和二异丙胺（21.7 mL，154.5 mmol），在氮气保护下室温搅拌过夜。反应完成后，加水并用EtOAc（3次）萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩，得到29 g黑色油状物。将残余物吸附在SiO2上，通过硅胶快速色谱法纯化，用0-15% EtOAc/己烷洗脱，得到5-甲氧基-2-三甲基硅烷基乙炔基苯酚（11.5 g，71%）。MS (IS) 221 (M+1)+。 4. 在氮气保护下，将二异丙胺（11.0 mL，78.3 mmol）加入快速搅拌的5-甲氧基-2-三甲基硅烷基乙炔基苯酚（11.5 g，52.2 mmol）的CH2Cl2溶液中。在5分钟内滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯（13.9 mL，78.3 mmol），室温搅拌过夜。用1 N HCl水溶液酸化反应混合物，加水后分层。水层用CH2Cl2（2次）萃取，合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物吸附在SiO2上，通过硅胶快速色谱法纯化，用0-5% EtOAc/己烷洗脱，得到4-甲氧基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-1-三甲基硅烷基乙炔基苯（13.5 g，74%）。MS (IS) 351 (M+1)。 5. 将氢氧化钾（2.3 g，40.4 mmol）的水（20 mL）溶液滴加到快速搅拌的4-甲氧基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1-三甲基硅烷基乙炔基苯（13.5 g，38.5 mmol）的甲醇（200 mL）溶液中，室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，向残余物中加入盐水，用EtOAc（2次）萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩，得到11.7 g棕色油状物。将残余物吸附在SiO2上，通过硅胶快速色谱法纯化，用0-10% EtOAc/己烷洗脱，得到[2-(2-乙炔基-5-甲氧基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷（10.0 g，93%）。MS (IS) 279 (M+1)+。 6. 将1,4-苯二异氰酸酯（6.41 g，40.0 mmol）加入搅拌的[2-(2-乙烯基-5-甲氧基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷（5.57 g，20.0 mmol）和6-硝基-己酸乙酯（7.56 g，40.0 mmol）的无水甲苯（150 mL）溶液中，氮气保护下搅拌。加入三乙胺（5.6 mL，40.0 mmol），在氮气保护下加热回流。2小时后，加入额外的无水甲苯（150 mL），继续回流过夜。通过Celite垫过滤混合物，并用甲苯冲洗。浓缩滤液，得到8.7 g黄色油状物。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，先用0-20% EtOAc/己烷洗脱，再用0-30% EtOAc/己烷洗脱，得到2-碘-5-甲氧基苯酚（5.20 g，58%）。NOESY证实了正确的区域异构体。MS (IS) 450 (M+1)+。

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, # 1, p. 81 - 83

[2] Chemical Communications, 2016, vol. 52, # 29, p. 5152 - 5155

[3] Organic and Biomolecular Chemistry, 2017, vol. 15, # 9, p. 1956 - 1960

[4] Chemical Communications, 2018, vol. 54, # 39, p. 4935 - 4938

[5] Patent: WO2005/19184, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 65-66