PONESIMOD

Ponesimod是一种选择性的鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate, S1P）受体1（S1PR1）激动剂。S1P是一种细胞内信号分子，涉及多种生物学过程，包括细胞迁移和存活。Ponesimod通过与S1P1受体结合，导致受体内化，从而抑制淋巴细胞从淋巴结的流出。这种作用减少了血液中的淋巴细胞数量，并限制了它们到达炎症部位，有助于减缓多发性硬化症的进展。

Ponesimod是由强生公司的杨森制药部门开发的一种口服药物，于2021年获得批准，用于治疗复发性多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）。

Ponesimod的合成是利用异硫氰酸酯16.1、正丙胺和2-溴乙酰溴16.2进行三组份偶联，构建了噻唑烷-4-酮母核16.3。此次环化的区域选择性严重依赖于所选的卤代乙酸衍生物；在这种情况下，2-溴乙酰溴16.2对所需的16.3（比率41:1，16.3:16.4）显示出了高区域选择性，相比之下，2-溴乙酸甲酯的选择性较低（比率1:10，16.3:16.4）。随后与醛16.5发生羟醛缩合反应（aldol-type condensation）生成酚16.6，并且从起始的异硫氰酸酯16.1开始获得了整体较高的产率。最终步骤涉及在碱的存在下，将手性氯丙二醇16.7通过SN2机理连接到酚16.6上，最终合成出Ponesimod（16）。

Ponesimod (ACT-128800)是一种具有口服活性的S1P1免疫调制剂，其EC50为5.7 nM。

Target	Value
S1P1 receptor (In recombinant Chinese hamster ovary cells)	5.7 nM(EC50)

相对于S1P的效能，ponesimod对人源重组受体S1P1的调节效能高4.4倍，对S1P3的调节效能低150倍。因此，ponesimod相对于S1P3,对S1P1的选择性比天然配体高约650倍。

Ponesimod是一种新型的、有效的、选择性S1P1受体激动剂。Ponesimod在迟发型过敏小鼠的皮肤中阻止水肿形成、炎症细胞聚集以及细胞因子的释放。Ponesimod在佐剂型关节炎大鼠中可以阻止其足趾体积的增大以及关节炎症。利用ponesimod选择性激活S1P1导致外周血淋巴细胞数的减少并阻止由淋巴细胞介导的组织炎症。ponesimod可能通过其对T细胞和B细胞血细胞数目的作用，在自身免疫的动物模型和人类自身免疫疾病中发挥其效用。因此，ponesimod可能可以作为治疗自身免疫疾病的新的治疗选择。在中止处理后一个星期内，Ponesimod会被消除，其药用效果迅速可逆。