福德蝶呤
福德蝶呤 性质
| 沸点 | 736.8±70.0 °C(Predicted) |
|---|---|
| 密度 | 2.86±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | Store at -20°C |
| 酸度系数(pKa) | 1.07±0.40(Predicted) |
福德蝶呤 用途与合成方法
福德蝶呤（英文名：Fosdenopterin）是一种合成的循环吡喃并嘧啶（cPMP或Precursor Z），它是钼结合环状吡喃蝶呤（Moco）生物合成过程中的重要中间体。Moco是一种必需的辅因子，能够催化多种酶促反应。患有MoCD的患者由于MOCS1基因的突变，无法将GTP转化为cPMP，导致Moco的合成受阻。Fosdenopterin的临床试验显示，与未治疗的患者相比，接受cPMP/合成fosdenopterin替代治疗的MoCD类型A患者死亡风险降低，生存时间增加，尿液中的硫代半胱氨酸（SSC）水平降低，SSC水平升高已知会导致不可逆的神经系统损害。
福德蝶呤是一种由Alexion Pharmaceuticals开发的药物，于2021年获得USFDA的批准，用于减少患有A型钼辅因子缺乏症（MoCD）患者的死亡风险。MoCD是一种罕见的遗传性疾病，会导致神经退行性病变和早逝。
福德蝶呤是以D-半乳糖为原料，通过两步反应合成的。
第一步：制备Fosdenopterin的母核（11.5）：将D-半乳糖（11.1，图.1）处理得到半乳糖苯肼11.2，与其互变异构体11.3处于平衡状态。这一关键初始原料被用来通过加热（110°C）与2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶酮11.4在甲醇/水中反应，迅速以单一异构体形式合成出母核结构11.5（产率36%）。值得注意的是，在这一个反应过程中，将11.2转化为11.3被认为最初通过苯腙的Amadori重排实现的，随后与11.4中碱性最强的氨基（5-NH2）发生区域选择性缩合，进一步通过半乳糖中C5羟基的分子内加成反应和吡喃的形成。
第二步：合成Fosdenopterin盐酸盐：为避免高级中间体11.5向其对应的芳香蝶啶衍生物氧化，采用保护N10的方法（图.2）。因此，将11.5与过量的Boc酸酐（9当量）和DMAP在THF中反应，得到了一系列含有不同程度Boc保护的产品，包括中间体11.6和11.7（分别为七重和六重Boc保护）。但是，发现11.6的稳定性有限，将11.6简单地经过硅胶处理即可得到六重保护的中间体11.7。基于此，通过在MeOH中加入精确控制的甲醇钠用量，然后用酸性Dowex树脂后处理，可将11.6和11.7转化为三重Boc氨保护的中间体11.8。用二氯磷酸甲酯和吡啶在DCM中处理11.8，得到期望的磷酸酯11.9。合成的最后步骤包括对仲醇的Swern氧化，从产生的酮形成水合物，以及随后的整体脱保护。由于水合物在后处理后不稳定，这种粗制中间体立即用三甲基溴硅烷在含水的丙酮中处理，完成了胺和磷酸酯的完全脱保护，并通过结晶得到了11。11从含水溴化氢酸/异丙醇中重结晶，得到fosdenopterin一溴化二水合物，纯度为95%。
