罗沙替丁的适应症状和药理作用

背景及概述

罗沙替丁又名盐酸罗沙替丁醋酸酯，哌芳替丁，哌芳替定，哌芳酯丁，Roxatidine Acetate Hydrochloride，Aceroxaidine，Altat，Pifatidine。罗沙替丁醋酸酯盐酸盐是由日本帝国脏器公司开发的胃溃疡治疗药，1986年首先获日本厚生省批准上市，到目前为止已经在德国等九个国家上市。罗沙替丁是一种组胺H2受体拮抗剂。组胺的H2作用是通过与受体结合的腺苷环化酶，使细胞内的CAMP水平上升，从而活化质子泵，促使胃酸分泌。组胺的两大主要的H2作用为①促进胃酸分泌作用；②免疫抑制作用；而H2受体拮抗剂竞争性拮抗这一些作用。罗沙替丁醋酸酯盐酸盐在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物--罗沙替丁。体内外实验证明罗沙替丁醋酸酯盐酸盐和代谢物罗沙替丁是有效，有选择性和竞争性的组胺H2受体拮抗剂。同其他大多数H2受体拮抗剂一样，罗沙替丁醋酸酯盐酸盐对动物和人的基础胃酸分泌和刺激引起的胃酸分泌是有效的抑制剂，且没有抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢。

制备

一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

a、制备3-哌啶甲基苯酚

在反应釜中，室温下依次投入甲醇、哌啶、间羟基苯甲醛，搅拌至全部溶解，冷却至0-20℃，开始分批投入硼氢化钾，温度不超过10-30℃；投毕，升温至30-50℃，反应1-3小时，回收溶剂至基本无液滴，冷却40-60℃，在釜内加入水，搅拌，抽入31％盐酸，调至pH＝3，冷却到0-20℃，用浓氨水调节pH＝9，析出结晶，离心，用离子水洗涤；在50-70℃热风循环下，干燥6-10小时，得到3-哌啶甲基苯酚；

b、制备N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶

在反应釜中加入二甲基亚砜、3-哌啶甲基苯酚、3-氯丙胺盐酸盐和片碱，搅拌，升温至50-70℃，保温反应1-3小时，待反应结束，冷却至室温，转入提取釜，加入水a、甲苯，搅拌，静止，分去水层，上层加水b，搅拌，静止，分取上层甲苯层，将甲苯层抽入蒸馏釜，减压蒸馏回收甲苯，减压至内温达95-110℃，真空度为-0.09Mpa，得到的残液即为N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶；

c、制备罗沙替丁草酸盐

1)在反应釜中投入N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶、乙醇酸，搅拌溶解，热至140-160℃，反应3-7小时，取样TLC分析无原料斑点则反应结束，转入脱色釜，再抽入无水乙醇a釜中，加活性炭a，在50-70℃脱色1-3小时，压滤，滤液冷却至30-40℃，分批加入草酸至pH＝6，用水冷却至0-5℃，结晶6-10小时，离心，得湿品；

2)在反应釜中，投入95％乙醇、罗沙替丁草酸盐湿品，活性炭b，搅拌，加热回流脱色1-3小时。压滤，滤液冷却至0-5℃，结晶过夜，离心，滤饼用无水乙醇b洗涤，得湿品，滤饼在70-80℃干燥6-10小时，得羟乙酰胺草酸盐；

d、罗沙替丁醋酸酯盐酸盐

在反应釜中，投入去离子水、罗沙替丁草酸盐，搅拌溶解，抽入15％氨水，用氯仿提取三次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，将有机层加无水硫酸镁脱水，过滤，滤液用冷冻盐水冷却到-3℃以下，开始滴加乙酰氯溶液，温度控制在0℃以下，滴完后，水浴升温到20-25℃，反应半小时，继续升温40-45℃，保温反应1-3小时，TLC分析无原料点，加入丙酮a，搅拌均匀，静止结晶，冷却至0℃离心，用丙酮b洗涤，得湿品，真空干燥得到罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。

药理作用

罗沙替丁是一种组胺H2受体拮抗剂。盐酸罗沙替丁醋酸酯在机体内通过醋解作用脱乙酰基转化为代谢物罗沙替丁。盐酸罗沙替丁醋酸酯和罗沙替丁都具有药效活性，可以有效抑制动物的基础胃酸分泌和刺激引起的胃酸分泌。

文献报道：Beagle犬连续52周口服本品10、30、70mg（kg.d），70mg（kg.d）剂量，动物肺泡内I型肺泡上皮细胞及肾小管远端上皮细胞出现嗜酸性片状小体等现象，以上与药物相关的病理变化在停药后恢复期内均可减缓或恢复。

药代动力学

据国外文献报告：

1. 血药浓度

（1）健康成人

健康成人每次75mg静脉给药时的血药浓度是773ng/ml，血浆中的半衰期是3.36小时。另外，健康成人连续3日每日两次静脉给予75mg，血浆中药代动力学分析结果显示本品没有蓄积性。

(2)肾功能障碍患者

肾功能障碍患者口服75mg剂量的药代动力学如下表所示，与健康成人比较其吸收过程未发生变化，但在达到血药浓度后药物的消除随肾功能的降低而延长。因此肾功能障碍患者应用本品时必须对给药剂量和给药间隔进行适当的调整。

2. 代谢

健康成人口服75mg药物时，尿中的主要代谢物为脱乙酰基产物，其他较多的是羟酸衍生物。

3. 排泄

健康成人静脉给予75mg本品，24小时内约有67.5%的本品以脱乙酰基产物的形式经尿液排出。

4. 胎儿中的扩散

行剖宫术患者在术前2次口服本品，结果显示脐带血中的药物浓度约为母体静脉中药物浓度的60%，向羊水中扩散的药物不足给药剂量的0.3%。

临床应用和适应症

本品适用于上消化道出血（由消化性溃疡，急性应激性溃疡，出血性胃炎等引起）的低危患者。

不良反应

据文献报告，本品批准时及上市后的使用情况调查结果显示，在被调查的4533例患者中有156例（3.44%）报告出现了不良反应（包括临床实验室检查指标异常）。主要的不良反应为门冬氨酸氨基转氨酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等肝脏、胆囊系统障碍（1.96%），白细胞减少、嗜酸性细胞增多等白细胞、网状内皮系统障碍（0.84%）等。

1.严重的不良反应（<0.1%）

（1）休克

偶见休克（初期症状：不适、面色苍白、血压降低等）的情况，应密切注意观察，出现上述情况时应立即停止给药，并采取适当的措施处置。

（2）再生障碍性贫血，全血细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少

偶见再生障碍性贫血，全血细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少（初期症状：全身疲倦、无力、皮下及粘膜下出血、发热等）等情况，应定期进行血液检查，出现上述情况时应立即停止给药，并采取适当的措施处置。

（3）Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮松解坏死松解症（Lyell综合征）
偶见发生Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮松解坏死松解症（Lyell综合征），一旦出现应立即停止给药并采取相应的措施处置。

（4）肝功能障碍、黄疸
偶见AST,ALT, γ-三磷酸鸟苷（γ-GTP）升高等肝功能障碍、黄疸等情况。应密切观察，出现上述情况应立即停止给药，并采取相应的措施处置。

（5）横纹肌溶解

偶见横纹肌溶解症，出现肌酸激酶[CK（CPK）]，乳酸脱氢酶（LDH）等肌酸酶急速升高、肌红蛋白尿、肌肉痛等异常情况时应立即停止给药，并采取适当的措施处置。

2.同类药物也具有的严重不良反应（发生率不详）

（1）过敏反应

使用其它H2受体拮抗剂时偶见过敏反应的报告，因此应用本品出现上述的异常情况应停止给药，并采取适当的措施处置。

（2）间质性肾炎

使用其它H2受体拮抗剂时偶见间质性肾炎[初期症状：发热、肾功能检查值异常（尿素氮，肌酐升高等）等]的报告。因此应用本品出现上述的异常情况时应停止给药，并采取适当的措施处置。

（3）房室传导阻滞等心脏传导阻滞

使用其它H2受体拮抗剂时偶见房室传导阻滞等心脏传导阻滞的报告，因此使用本品出现上述的异常情况时应立即停止给药，并采取适当的措施处置。

（4）心脏收缩功能不全

使用其他H2受体拮抗剂时，有心脏收缩功能不全的报道，因此应用本品出现上述异常情况时应停止给药，并采取适当的措施处置。

（5）其它不良反应：

注意事项

1. 下列患者应慎重给药:

(1)有药物过敏既往史的患者;

(2)有肝功能障碍的患者;

(3)有肾功能障碍的患者:由于此类患者药物血药浓度可能持续,因此应减少剂量或延长给药间隔

(4)老年患者:老年患者用药应减少给药剂量或延长给药间隔。

2.重要的基本注意事项:

在治疗期间应密切观察,使用的剂量应为治疗所需的最低剂量,并在本品治疗无效时改用其他药物。另外还应注意患者的肝功能、肾功能及血象的变化。

3.静脉给药会导致注射部位一过性疼痛，因此应十分注意注射部位、注射方法等。另外应注意注射时不要漏到血管外。

4.给予本品时，每支药物用20ml稀释液稀释后应缓慢给予患者，注入时间应在2分钟以上。

5.应用本品可能掩盖胃癌的症状，因此给药前应首先排除恶性肿瘤的可能性。

主要参考资料

[1] 同药异名速查手册

[2] 注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯说明书

[3] [中国发明,中国发明授权] CN200910231984.3 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法