美托洛尔杂质的制备

背景及概述^[1][2]

美托洛尔，是一种药品。美托洛尔属于2A类即无部分激动活性的β1受体阻断药(心脏选择性β受体阻断药)。它对β1受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。其关键杂质C（美托洛尔杂质）化学名：4-[(2R/S)-2-羟基-3-[(1-甲基乙基)胺基]丙氧基]苯甲醛，该杂质收载于2009版英国药典中，要求控制在0.1％以内。

制备^[1]

1）4‑(环氧乙基‑2‑基甲氧基)苯甲醛(化合物II)的制备。

向100mL三口瓶中加入5g对羟基苯甲醛(0.04mol)及25mL无水乙醇，2.5g氢氧化钠，室温搅拌2h，体系中固体基本溶解，冰浴降温，加4.4g环氧氯丙烷(0.0048mol)，50℃恒温反应24h，TLC(展开剂∶石油醚∶丙酮＝3∶1)检测反应进度。反应完成后体系中加入30mL水+30mL乙酸乙酯，分液，水层再用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用30mL×2的饱和食盐水洗涤，再用10g无水硫酸钠干燥2h，旋蒸除去乙酸乙酯，得6.5g黄色油状液体。收率89.1％。MS(+1)：179。

2）(Z)‑1‑(异丙胺基)‑3‑(4‑((异丙基胺)甲基)苯氧基基)丙‑2‑醇(化合物III)的制备

向100mL三口瓶中加入6.5g化合物II(0.036mol)，43g异丙胺(0.72mol)，38℃，恒温搅拌，反应24h，TLC(展开剂∶乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)监测反应进度，反应停止。将反应液旋干，用30mL乙酸乙酯溶解，再加入56mL1N稀盐酸，搅拌，静置分液，再用30mL水萃取有机相，合并水相，用50mL×2的乙酸乙酯洗涤，再加入1.8g水与1.8g氢氧化钠配置的溶液，搅拌，用50mL×2的乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤至中性，在有机相中加入12g无水硫酸钠干燥2h，旋蒸除去乙酸乙酯，得5.1g黄色油状粘稠物，收率50.6％。

MS(+1)：279。

3）美托洛尔杂质(化合物TM)的制备

向250mL茄形瓶中加入9g化合物III(0.032mol)，及130mL1N稀盐酸(0.13mol)，9g亚硝酸钠(0.13mol)，60℃恒温搅拌3h，TLC(展开剂∶乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝3∶1∶2滴)监测反应进度，反应停止。反应液中加入7g碳酸氢钠，同时搅拌，产生大量气泡，用100mL×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，用100mL×2饱和食盐水洗涤，用14g无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸，得7g橙黄色油状液，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱剂进行洗脱。得到白色固体5.2g，收率68.27％。MS(+1)：238。

主要参考资料

[1] (CN102746169)美托洛尔杂质C的合成