5-硝基水杨酸的制备方法

背景及概述^[1]

5-硝基水杨酸(5-nitrosalicylicacid，amiloticacid)，又称2-羟基-5-硝基苯甲酸(2-hydroxy-5-nitrobenzoicacid)，白色固体，熔点为227～230℃.本产品是合成慢性结肠炎治疗药物柳氮磺吡啶的活性组份——马沙拉嗪的主要中间体，也是合成染料、颜料等精细化学品的重要中间体，在国内外均具有一定的市场开发前景。国外合成该化合物的文献较少，国内多数采用水杨酸在70℃下用70%硝酸硝化来制备，该法不仅腐蚀性大，而且收率低，仅为32%；采用冰醋酸作溶剂，普通硝酸硝化时需用大量醋酸，收率也仅31%.文献改用醋酸水溶液为溶剂，硝酸汞为催化剂，于50℃左右催化硝化，可使产率提高到50%左右.文献用负载型稀土催化剂，以无水乙醇为溶剂，使产率提高到了83%。

制备^[1-4]

方法1：由原料水杨酸在硝酸脲（UN）/硫酸为硝化试剂作用下合成：

取水杨酸（13.8g，0.10mol）溶于浓硫酸（40mL）中，冰浴冷却，保持温度在0℃。剧烈搅拌下，将自制的硝酸脲（14.8g，0.12mol）缓慢分批加入到上述溶液中，整个加料过程控制在15min内完成，加料温度控制在0℃左右。加料完毕后，将反应液升温至25℃，继续搅拌反应6h。反应结束后，将反应液倒入冰水（100g）中，过滤，干燥，得粗产品18.0g。以75％乙醇水溶液（50mL）重结晶粗产品，过滤、干燥，得产品5-硝基杨酸15.8g，熔点229～231℃（文献值为228～229℃），收率（以水杨酸计）为86.4％。

方法2：：以邻氯苯甲酸为原料，采用混酸硝化生成中间体2-氯-5-硝基苯甲酸，再水解生成目标产物5-硝基水杨酸.重点对硝化反应的混酸配比、反应温度及水解反应的反应温度、反应时间进行了考察，得到了硝化反应混酸配比为浓硫酸∶浓硝酸(摩尔比)=9∶1，反应温度0℃，反应时间为8h的较优工艺条件，收率为95.7%.水解反应温度为140℃，反应时间为16h，收率为98.3%.反应后产品用适量乙醇水溶液重结晶得到5-硝基水杨酸，含量≥99.8%(HPLC).具体步骤如下：

1）2-氯-5-硝基苯甲酸的合成

在250mL四口烧瓶中，加入邻氯苯甲酸15.6g(0.1mol)，98%硫酸49g，搅拌，冰水浴冷至0℃下慢慢滴加混酸(65%浓硝酸10.8g(0.11mol)；98%浓硫酸49g)，反应1.5h.待滴加完毕后搅拌反应6～8h.反应完毕时升温至约60℃.将反应液倒入150mL冰水中，析出淡黄色固体，过滤、干燥得2-氯-5-硝基苯甲酸约20.3g.收率为95.7%.

2）5-硝基水杨酸的合成

在0.5L高压釜中，加入2-氯-5-硝基苯甲酸12g(0.06mol)，加入8%的氢氧化钠溶液120mL(0.24mol)，搅拌升温至140℃(0.36MPa)，反应16h.放置冷却，取出釜内产品，过滤.滤饼用水溶解后过滤，滤液用10%的硫酸调pH值至1，有略显淡黄色固体析出.过滤，干燥得产品10.8g(含量为98%)，收率为98.3%，熔点为229.4～230.1℃.粗品用35mL乙醇和15mL水的混合溶液重结晶，得9.5g产品(含量≥99.8%，HPLC，3-硝基水杨酸≤0.1%).

方法3：以乙酸为溶剂，聚乙二醇-400(PEG-400)为相转移催化剂(PTC)，用硝酸铈铵(2)对水杨酸进行硝化制得1，并考察了2和溶剂用量、反应温度、不同PTC对反应收率的影响，确定了反应条件：水杨酸和2、90％乙酸、PEG-400的用量比为1mmol∶1.2mmol∶1.5ml∶0.25ml，于50℃反应1.5h，收率可达63.3％。曾试用不同的PTC，如溴化十六烷基三甲铵、氯化苄基三乙铵和PEG-400、600、800进行试验，发现PEG-400效果。这可能是因为螺旋型结构的PEG可折叠成不同大小的空穴，能与铈离子配合进行相转移催化反应，其中PEG-400的选择性较高。改进后的方法操作简便、选择性好，反应式如下：

方法4：在带有电动搅拌器、温度计、分液漏斗的250mL3口瓶中，加人6.99(约o.osmol)水杨酸及75mL丙酮，在分液漏斗中加人65%一68%的浓硝酸10moL开动搅拌器，在水浴锅中加热，待水杨酸全部溶解后，开始滴加浓硝酸，控制反应温度在45一5℃范围内(不超过5℃)，搅拌60而n后冷却至室温，析出固体物，过滤、水洗、干燥，得淡黄色针状晶体6.029。测其熔点为228一230℃，文献值为228℃，5一硝基水杨酸收率为60.3%。

主要参考资料

[1] 5-硝基水杨酸的合成新工艺研究

[2] 5-硝基水杨酸合成新工艺

[3] 5-硝基水杨酸的制备

[4] 溶剂法合成5-硝基水杨酸