二氟比鲁卡胺的制备方法

概述^[1]

二氟比鲁卡胺是比卡鲁胺EP杂质A。比卡鲁胺(Bicalutamide)作为非甾体抗雄性激素化合物，能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺，可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性。比卡鲁胺是由英国Astra Zeneca公司研发成功，1995年首次在英国上市。本药用于治疗前列腺癌，它是应用最为广泛的抗雄性激素药物。目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高，是男性第二大致死的恶性肿瘤。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，因而应用于前列腺癌的治疗并受到人们的广泛关注。

制备方法^[1]

步骤1：

N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3- [苯硫基] -2-羟基-2-甲基-丙酰胺（9a）：在氮气氛下，在室温下，40分钟内，将苯硫酚（21.82g，198mmol）的四氢呋喃（50ml）溶液滴加到含有60％氢化钠（9.33g，228mmol）的THF（94ml）溶液滴加到反应烧瓶中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入N- [4-氰基-3-三氟甲基苯基] -2-甲基环氧乙烷酰胺（50g，185mmol）的THF（213ml）溶液。在室温下以逐滴方式滴加45分钟。将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC确定反应完成。反应完成后，将甲醇（3.8ml）滴加到反应混合物中。将反应混合物用乙酸水溶液（26.6ml乙酸在1000ml水中）酸化，并用己烷（2240ml）萃取。分离有机层并减压浓缩，得到残余物。当用己烷（188ml）处理该残余物时，出现固体，将其过滤并干燥，得到化合物（9a）。产量：70克。 N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3- [苯硫基] -2-羟基-2-甲基 - 丙酰胺（9a），产量70g。 ¹H NMR：δ1.48（s，3H，-CH3）; 3.68-3.97（m，2H，-CH2）; 6.42（s，1H，-OH）; 7.57-7.65（m，3H，Ar-H）; 7.85-90（m，2H，Ar-H）; 8.1（m，1H，Ar-H）; 8.23-8.28（m，1H，Ar-H）; 8.47（m，1H，Ar-H）; 10.43（s，1H，-NH）。

步骤2：

N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3-（苯基）磺酰基-2-羟基-2-甲基 - 丙酰胺（10a）：N-四[4-氰基-3-]的双-四氟乙酸溶液将（三氟甲基）苯基] -3- [苯硫基] -2-羟基-2-甲基-丙酰胺（9a）（50g，132mmol）的乙酸（358ml）溶液在室温下搅拌，向其中加入过硼酸钠四水合物（在室温下加入41g，266mmol）。然后将反应混合物在55-60℃加热6小时。通过TLC确定反应完成。将反应混合物冷却至室温，过滤形成的固体，用水洗涤并干燥。将该固体用乙酸乙酯 - 己烷重结晶，得到标题化合物（10a），为白色固体。产量：28克。 N- [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3-（苯基）磺酰基-2-羟基-2-甲基-丙酰胺（10a）：Bical-desfluoro，产量28g。 Mp 175-178℃.C18H14F3N2O4S的ESI MS：计算值412.39;实测值：412.39。 （ES +）发现（M + Na）+ 435; （ES）实测值（M-1）411.¹H NMR：δ1.42（s，3H，-CH3）; 3.24-3.48（m，2H，-CH2）; 6.30（s，1H，-OH）; 7.11-7.33（m，5H，Ar-H）; 8.05（m，1H，Ar-H）; 8.22（m，1H，Ar-H）; 8.47（m，1H，Ar-H）; 10.51（s，1H，-NH）。 IR：νmax3466,3342,2966,2229,1699,1610,1581,1521, 1139,844cm^-1。

主要参考资料

[1] Bhise N B , Sathe D G , Radhakrishanan T , et al. Synthesis of Potential Impurities of Bicalutamide[J]. Synthetic Communications, 2009, 39(9):1516-1526.