4-甲基-4-戊烯酸的制备

背景及概述^[1]

4-甲基-4-戊烯酸可用作医药合成中间体和有机合成中间体，主要用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。如果吸入4-甲基-4-戊烯酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

4-甲基-4-戊烯酸制备如下：

步骤1.4-甲基-戊-4-烯酸乙酯的合成。向甲基三苯基碘化鏻(3.00g，7.38mmol)在THF(25mL)中的室温溶液中加入LiHMDS(1.0M溶液，8.4mL，8.4mmol)。15min后将溶液冷却至-35℃，并加入乙酰丙酸乙酯(1.mL，7.05mmol)。移除冷却浴并将反应搅拌40min，然后用水猝灭并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗产物利用硅胶上的急骤色谱法纯化(3％EtOAc/己烷)。

步骤2.4-甲基-戊-4-烯酸的合成。向4-甲基-戊-4-烯酸乙酯(530mg，3.73mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入1NNaOH(10mL)。将该混合物搅拌3天，真空浓缩以除去乙醇，并用H2O和Et2O稀释。分离各层并用水洗涤有机层一次。合并水层，用1NHCl酸化至pH1，并用Et2O萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩制得4-甲基-4-戊烯酸。

应用^[1]

4-甲基-4-戊烯酸可用作医药合成中间体。如制备3-[2-丁酰基氨基-2-(2，9，9-三甲基-3，5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02，6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯：向冷却(-25℃)的[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯(0.967g，2.15mmol)的THF(6.5mL)溶液中逐滴加入双-三甲基硅烷基酰胺锂(2.3mL，在THF中1M)。完全加入后，移除冷浴并继续搅拌1h，得到[(1R)-1-[双(三甲基硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的溶液，在THF中约0.25M。

该溶液直接用于下一操作。在单独的烧瓶中：向4-甲基-戊-4-烯酸(0.07mL，0.79mmol)和HATU(0.328g，0.86mmol)的混合物中加入DMA(2.5mL)，随后加入N-甲基吗啉(0.10mL，0.91mmol)。将所得到的溶液搅拌1.1h，然后加入[(1R)-1-[双(三甲基硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇的THF溶液(以上制备)。将该混合物搅拌22h，用水猝灭，并用二乙醚萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(30g硅胶；用25-100％EtOAc：己烷洗脱)以得到标题化合物。ESI-MSm/z500(MH)+。

主要参考资料

[1] CN201580043262.9β-内酰胺酶抑制剂