顺式白藜芦醇的制备

背景及概述^[1]

具有二苯乙烯骨架的化合物根据官能团的不同而具有不同的用途，例如杂环取代二苯乙烯类化合物(三嗪基氨基二苯乙烯、二苯乙烯苯并噁唑等)可作为荧光增白剂广泛应用于造纸、纺织、涂料、洗涤剂等行业；一些含羟基的多取代二苯乙烯类化合物与糖形成二苯乙烯苷后可以提高小鼠的学习记忆能力，具有脑保护等作用；某些含羟基、氨基、硝基取代的二苯乙烯类化合物具有良好的生物活性，如抗菌、消炎、抗肿瘤和降糖等作用，具有代表性的化合物有CA-4、白藜芦醇、紫檀芪等，CA-4具有很好的抗血管作用，现已作为一个优良的血管靶向剂正被开发应用于肿瘤治疗中，其水溶性前体药物CA4P已经进入II期临床研究；有些氢化的二苯乙烯类化合物也具有较好的生物活性，如CA-4的氢化衍生物、石斛中所含的天然产物毛兰素就具有抗肿瘤、血管生成抑制、抗氧化、抗多药耐药性等作用。

白藜芦醇是从植物虎杖中提取得到的一个多羟基二苯乙烯类化合物。1989年作为“法兰西悖论”的谜底——红葡萄酒中所含白藜芦醇的心血管保护作用被发现后，白藜芦醇的相关研究引起了广泛的关注。

研究发现，白藜芦醇具有十分广泛的药理药效活性和医疗保健作用。白藜芦醇对癌的起始、促进、发展三个阶段均有作用，可以抑制和治疗组织癌变和肿瘤的发生；白藜芦醇的抗氧化性和雌激素活性不仅对心血管疾病(如：高血压、高血脂、动脉粥样硬化等)有预防和治疗作用，对神经系统也有保护作用；白藜芦醇是一种在植物受到病原体进攻和环境恶化时产生的植物抗毒素，具有抗菌消炎作用；白藜芦醇是一种天然的雌激素，对骨形成具有明显地促进作用，对骨质疏松有预防和治疗作用；此外白藜芦醇还具有保肝利胆、抗病源微生物、激活Sirtuins酶，延长细胞寿命、美容养颜等作用。

目前，白藜芦醇已经广泛的应用于医药、保健品、食品、化妆品等领域，其市场需求量极大。关于白藜芦醇的合成，文献报道构建二苯乙烯骨架的合成方法主要有：Wittig反应，Wittig-Horner反应，Heck反应，Perkin反应等。然而上述各方法都不是理想的工业化路线，只能用于实验室研究及小批量生产。白藜芦醇有两种形式，分别为顺式白藜芦醇及反式白藜芦醇，通常意义的为反式白藜芦醇。

制备^[1]

顺式白藜芦醇制备如下：

(1)式(V)的化合物的合成

取0.47g(0.02mol)金属钠加于10mL(0.17mol)无水乙醇中，待金属钠全部溶解完后，将1.66g(0.01mol)3，5-二甲氧基苯甲醛和1.47g(0.01mol)对甲氧基苯乙腈用10mL(0.17mol)乙醇溶解加入反应瓶中，75℃回流12小时，冷却，析出大量淡黄色晶体，用乙醇重结晶得式(V)的化合物2.1g，收率为71％。

(2)式(VI)的化合物的合成

称取2.95g(0.01mol)式(V)的化合物溶于75mL(1.34mol)乙二醇中，加入75mL15％(0.3mol)的氢氧化钠溶液，搅拌，在120℃下反应72小时，冷却，加稀盐酸酸化至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，乙醇/水重结晶，得到浅黄色针状晶体2.12g，即式(VI)的化合物，收率67％。

(3)式(VII)化合物和式(VIII)化合物的混合物的合成

称取3.14g(0.01mol)式(VI)的化合物，3.00g(0.047mol)铜粉和30g(0.23mol)喹啉，搅拌，在220℃反应2小时，冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，稀盐酸水洗至酸性，质量分数5％氢氧化钠溶液洗至碱性，有机层干燥，浓缩得到淡黄色油状液体1.92g，即式(VII)化合物和式(VIII)化合物的混合物，收率71％。

(4)式(VII)化合物和式(VIII)化合物的混合物的分离

将得到的式(VII)化合物和式(VIII)化合物的混合物3.0g加入1mL乙酸乙酯溶解，上样于100g硅胶填充的柱中，以体积比1∶8石油醚-氯仿的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，先后得到化合物a(VII)1.2g(收率为60％)和化合物b(VIII)0.6g(收率为20％)。

(5)式(II)的化合物即反式白藜芦醇的合成

称取2.70g(0.01mol)式(VIII)化合物加入到100mL三颈圆底烧瓶中，加入40mLCH2Cl2，在冰水浴下搅拌片刻，慢慢滴加8mL(0.08mol)BBr3的溶液，滴加完后室温搅拌13小时，加入大量水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，重结晶得到1.90g淡黄色固体，收率81.5％。将得到的产物进行分析，证实是式(II)的化合物即反式白藜芦醇。

(6)式(I)的化合物即顺式白藜芦醇的合成

称取2.70g(0.01mol)式(VII)化合物加入到100mL三颈圆底烧瓶中，加入40mL(0.63mol)CH2Cl2，在冰水浴下搅拌片刻，慢慢滴加8mL(0.08mol)BBr3的溶液，滴加完后室温搅拌12小时，加入大量水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，重结晶得到1.75g白色晶体，收率76.8％。将得到的产物进行分析，证实是式(I)的化合物即顺式白藜芦醇。

主要参考资料

[1] CN200510101900.6一种白藜芦醇的制备方法