甲基孕酮的制备方法

概述^[1][2]

活性物质甲基孕酮(17-去酰诺孕酯；13-乙基-17-羟基-18，19-二 去甲-17-α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-肟)作为性激素属于孕激素类物质。甲基孕酮抑制黄体生成素(LH)的释放并因此起抑制排卵的作用。相比前药诺孕酯或前药诺孕酯的其它代谢产物，如3-酮诺孕酯和左炔诺孕酮，甲基孕酮的优点在于其较低的雄激素作用。

制备方法^[1]

步骤1

d-（17α）-13-乙基-17-乙酰氧基-18,19-二硝基-4-烯-20-炔-3-酮（醋酸炔诺孕酮）的合成

在氮气下，向搅拌的d-炔诺孕酮10g（约0.03mol）（纯度93％）、100ml乙酸，6ml（0.063mol）乙酸酐的悬浮液中加入2g无水氯化锌和1.6ml  6.7％氯化氢的乙酸溶液。悬浮液在几分钟内变得清晰。继续搅拌20分钟，加入5ml水，再搅拌15分钟后，向反应混合物中加入3ml 18％盐酸水溶液，再搅拌45分钟。然后将反应混合物倒入600ml冰水中，滤出沉淀的产物，用水洗涤并干燥。纯化粗标题化合物。产量：15.4g（90.47％）。 Mp：204-205℃。[α] D = -25°（c = 1％氯仿）。

步骤2

d-（17α）-13-乙基-17-乙酰氧基-18,19-二硝基-4-烯-20-炔-3-酮-肟（Norgestimate）

在氮气下，向醋酸炔诺孕酮（12g， 0.033mol）中加入120ml乙酸和9.44g（0.1mol）乙酸羟基铵。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后将其倒入1升水中。滤出沉淀的晶体，用水洗涤并在40℃以下真空干燥。将得到的12.2g粗产物溶于250ml沸腾的乙醇中，用1.2g活性炭澄清，过滤炭后，将溶液浓缩至原始溶液的约20％。将如此获得的含有结晶产物的溶液冷却至0℃并在该温度下保持12小时。滤出沉淀的晶体，用乙醇洗涤并在40℃以下干燥，得到11.0g（88％）标题化合物。 Mp：224-226℃。

步骤3

d-（17α）-13-乙基-17-羟基-18,19-二硝基-4-烯-20-炔-3-酮-肟（甲基孕酮）

在氮气下，在20-28℃下，向 50.0g Norgestimate中加入500ml甲醇，17.04g（0.406mol）氢氧化锂一水合物。搅拌约30分钟后，得到均匀溶液，温度升高10℃。将反应混合物在25-35℃下搅拌3小时，并通过薄层色谱检查反应完成。然后将反应混合物倒入10升水中的5升水中（悬浮液的pH约为13），用14.7毫升（0.25摩尔）乙酸将悬浮液的pH调至7.5-9。将如此获得的悬浮液搅拌20分钟，然后滤出结晶产物并用2×200ml水洗涤。检查滤液的pH并重复洗涤直至滤液的pH为7-7.5。将过滤的粗产物在50℃下干燥。将得到的45g粗产物在25-30℃下溶于440ml乙醇中，然后加入2.2g木炭。搅拌20分钟后，滤出澄清器并用乙醇洗涤。然后在剧烈搅拌下将滤液倒入4.4升水中，温度为10-25℃。滤出所得产物，用水洗涤并在50℃下干燥，得到42.0g（94.8％）甲基孕酮。熔点：110-130℃。含水量：0.4％。

主要参考资料

[1] From PCT Int. Appl., 2005000868, 06 Jan 2005

[2] [中国发明] CN200780015334.4 包含甲基孕酮的透皮治疗系统用于避孕和激素替代疗法