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丹皮酚磺酸钠的适应症

发布日期:2020/10/20 9:12:51

背景及概述[1]

丹皮酚是徐长卿、牡丹皮和芍药等中药的主要挥发性成分之一,具有广泛的药理作用,如镇痛镇静、消炎抗菌、预防心血管系统疾病和抗肿瘤,具有重要临床应用价值。以丹皮酚为主药的制剂如胶囊剂、注射剂、酊剂,软膏、膜剂、片剂等已广泛用于临床应用。水溶性差,影响了丹皮酚的药理活性,其衍生物丹皮酚磺酸钠具有良好的水溶性,能够直接阻止Ca2+内流,减轻钙反常心肌细胞损伤,并降低血浆丙二醛含量,保护超氧化物歧化酶活性,减轻肾缺血再灌注引起的损伤。丹皮酚磺酸盐广泛应用于治疗手术后疼痛、风湿、类风湿以及果实保鲜等方面,在临床上有着广泛的应用。目前市售剂型为丹皮酚磺酸钠注射剂,未见用丹皮酚磺酸钠制备眼部制剂的应用及报道。制备过程存在氯离子、硫酸根等无机盐离子残留,产品颜色易变红等问题。因此开发一种稳定的、简便的丹皮酚磺酸钠的纯化方法,将会带来较好的经济效益和社会效益。

药理毒理[2]

丹皮酚磺酸钠具有治疗或预防免疫性结膜炎、干眼、葡萄膜炎和巩膜炎的作用。可用于预防、改善或治疗与血管生成相关性疾病,如新生血管性青光眼、糖尿病视网膜病、因血管生成导致的角膜疾病、黄斑变性、翼状胬肉、视网膜变性等眼病,其描述的治疗机理是抑制血管生成。另外,丹皮酚磺酸钠具有较强的清除氧自由基的活性和抗UV诱导的红细胞溶血的作用,还对一些植物病原细菌和真菌等有较强的抑制作用。其对果实保鲜的作用就来自丹皮酚磺酸钠保护超氧化物歧化酶、清除自由基的作用密切相关。研究发现,白内障是世界首位致盲因素,同时也是我国位的致盲眼病。在白内障发生发展过程度中,自由基以及与其相关的氧化应激是导致晶状体生理功能改变、最终导致白内障的枢纽。因此,丹皮酚磺酸钠有望对白内障的发生发展产生一定药理作用。

适应证[3]

用于风湿关节炎、类风湿关节炎等病的关节酸痛、颈椎腰椎增生、肌肉痛及神经痛等。

用法与用量[3]

肌内注射,一次0.1~0.2g,一日1~2次。穴位注射,一次0.1~0.2g。

制剂规格[3]

注射液:2ml(0.1g),2ml(0.2g)。粉针剂:0.1g,0.2g。

不良反应[3]

尚未见不良反应报道。

安全使用建议[3]

①使用本品前应详细询问患者过敏史,过敏体质者应慎用,有该注射液过敏史者应禁用。②加强药学监护,密切观察用药后30分钟内患者的临床反应,以及时发现过敏反应的早期症状,备地塞米松、异丙嗪等抗过敏药物,及时处理可能发生的过敏反应。③本品不宜与其他药物在同一容器内混合后使用。④产生沉淀或混浊时不得使用。⑤本品为肌内或穴位注射,不宜静脉给药。

制备[4]

丹皮酚磺酸钠的合成是以间苯二酚为原料,通过缩合、甲基化、磺化等反应步骤而得。

1)2,4-二羟苯乙酮的制备 称取33g(0.25mol)无水氯化锌和33g(0.54mol)冰醋酸置于250ml三颈烧瓶中,油浴中加热使溶解,当温度升至约140℃时,加入22g(0.2mol)间苯二酚,强烈搅拌,使其在156~159℃反应30min。以6mol·L-1盐酸100mL稀释反应液,置5℃水浴中冷却,静置后过滤,收集黄色沉淀,并用2mol·L-1盐酸充分洗涤,沉淀,再用水洗涤2次,置于80℃真空干燥箱中干燥2~3h,得25g桔红色粉末。收得率约85%,m.p.142~143℃。

2)2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(丹皮酚)的制备 取上步产物2,4-二羟苯乙酮7.6g于250mL三颈烧瓶中,加入亚硫酸氢钠1g和10%氢氧化钠溶液30mL,置0~5℃水浴中搅拌溶解,缓慢滴加硫酸二甲酯4.5mL,充分搅拌后于40~42℃水浴中保温2~3h。当反应完全后,升温至70~75℃并保持10~15min以分解过剩的硫酸二甲酯。将反应液倾入100mL冰水中,充分搅拌后于冰箱中静置过夜,抽滤,收集沉淀,用纯化水洗至中性。沉淀以70%乙醇溶解,活性炭脱色、重结晶得无色或微红色针状结晶,置于盛有五氧化二磷的真空干燥器中燥至恒重。收得率约为75%,m.p.48~49℃。红外光谱测试其主要特征吸收峰为(与KBr压片)[:1]υOH:3450cm-1;υCH3·CH2:2960cm-1;2820cm-1;υC=0:1625cm-1;υArC=C:1600cm-1;υCOC:1240cm-1。

3)丹皮酚磺酸钠的制备 取浓硫酸35mL置于100mL烧瓶中,搅拌下缓慢加入上述制备的干燥丹皮酚15g,置83~85℃油浴中继续搅拌,直至反应完全(约3h)。将反应液倾入70mL水中,以等体积乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,回

收溶剂,将残留液于冰箱中静置过夜,析出浅黄色结晶,抽滤,以乙醚反复洗涤,挥干,加入稀乙醇溶解,以乙醇钠调节pH呈碱性,加入无水乙醇使其浓度为75%,冷冻结晶、过滤,置于80℃真空干燥箱中干燥。收率约为60%,m.p.≥

300℃。参照薄层色谱法检示其成分,在正丁醇-乙酸乙酯(5∶1)展开溶剂系统中Rf值为0.56。红外光谱测试其主要特征吸收峰为(与KBr压片)[:1]υOH:3500cm-1;υCH3CH2:2968cm-1;2836cm-1;υC=0:1625cm-1;υArC=C:

1600cm-1;υOCH3:1260cm-1,103cm-1;υAr-SO3H:1200cm-1。

主要参考资料

[1] CN201310302067.6丹皮酚磺酸钠的纯化方法

[2] CN201611138866.4丹皮酚磺酸钠眼用制剂

[3] 中药注射剂不良反应与安全应用

[4] 丹皮酚磺酸钠制备的研究

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