丹皮酚磺酸钠的适应症

背景及概述^[1]

丹皮酚是徐长卿、牡丹皮和芍药等中药的主要挥发性成分之一，具有广泛的药理作用，如镇痛镇静、消炎抗菌、预防心血管系统疾病和抗肿瘤，具有重要临床应用价值。以丹皮酚为主药的制剂如胶囊剂、注射剂、酊剂，软膏、膜剂、片剂等已广泛用于临床应用。水溶性差，影响了丹皮酚的药理活性，其衍生物丹皮酚磺酸钠具有良好的水溶性，能够直接阻止Ca2+内流，减轻钙反常心肌细胞损伤，并降低血浆丙二醛含量，保护超氧化物歧化酶活性，减轻肾缺血再灌注引起的损伤。丹皮酚磺酸盐广泛应用于治疗手术后疼痛、风湿、类风湿以及果实保鲜等方面，在临床上有着广泛的应用。目前市售剂型为丹皮酚磺酸钠注射剂，未见用丹皮酚磺酸钠制备眼部制剂的应用及报道。制备过程存在氯离子、硫酸根等无机盐离子残留，产品颜色易变红等问题。因此开发一种稳定的、简便的丹皮酚磺酸钠的纯化方法，将会带来较好的经济效益和社会效益。

药理毒理^[2]

丹皮酚磺酸钠具有治疗或预防免疫性结膜炎、干眼、葡萄膜炎和巩膜炎的作用。可用于预防、改善或治疗与血管生成相关性疾病，如新生血管性青光眼、糖尿病视网膜病、因血管生成导致的角膜疾病、黄斑变性、翼状胬肉、视网膜变性等眼病，其描述的治疗机理是抑制血管生成。另外，丹皮酚磺酸钠具有较强的清除氧自由基的活性和抗UV诱导的红细胞溶血的作用，还对一些植物病原细菌和真菌等有较强的抑制作用。其对果实保鲜的作用就来自丹皮酚磺酸钠保护超氧化物歧化酶、清除自由基的作用密切相关。研究发现，白内障是世界首位致盲因素，同时也是我国位的致盲眼病。在白内障发生发展过程度中，自由基以及与其相关的氧化应激是导致晶状体生理功能改变、最终导致白内障的枢纽。因此，丹皮酚磺酸钠有望对白内障的发生发展产生一定药理作用。

适应证^[3]

用于风湿关节炎、类风湿关节炎等病的关节酸痛、颈椎腰椎增生、肌肉痛及神经痛等。

用法与用量^[3]

肌内注射，一次0.1～0.2g，一日1～2次。穴位注射，一次0.1～0.2g。

制剂规格^[3]

注射液：2ml(0.1g)，2ml(0.2g)。粉针剂：0.1g，0.2g。

不良反应^[3]

尚未见不良反应报道。

安全使用建议[3]

①使用本品前应详细询问患者过敏史，过敏体质者应慎用，有该注射液过敏史者应禁用。②加强药学监护，密切观察用药后30分钟内患者的临床反应，以及时发现过敏反应的早期症状，备地塞米松、异丙嗪等抗过敏药物，及时处理可能发生的过敏反应。③本品不宜与其他药物在同一容器内混合后使用。④产生沉淀或混浊时不得使用。⑤本品为肌内或穴位注射，不宜静脉给药。

制备^[4]

丹皮酚磺酸钠的合成是以间苯二酚为原料，通过缩合、甲基化、磺化等反应步骤而得。

1）2，4-二羟苯乙酮的制备　称取33g(0.25mol)无水氯化锌和33g(0.54mol)冰醋酸置于250ml三颈烧瓶中，油浴中加热使溶解，当温度升至约140℃时，加入22g(0.2mol)间苯二酚，强烈搅拌，使其在156～159℃反应30min。以6mol·L-1盐酸100mL稀释反应液，置5℃水浴中冷却，静置后过滤，收集黄色沉淀，并用2mol·L-1盐酸充分洗涤，沉淀，再用水洗涤2次，置于80℃真空干燥箱中干燥2～3h，得25g桔红色粉末。收得率约85%，m.p.142～143℃。

2）2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(丹皮酚)的制备　取上步产物2，4-二羟苯乙酮7.6g于250mL三颈烧瓶中，加入亚硫酸氢钠1g和10%氢氧化钠溶液30mL，置0～5℃水浴中搅拌溶解，缓慢滴加硫酸二甲酯4.5mL，充分搅拌后于40～42℃水浴中保温2～3h。当反应完全后，升温至70～75℃并保持10～15min以分解过剩的硫酸二甲酯。将反应液倾入100mL冰水中，充分搅拌后于冰箱中静置过夜，抽滤，收集沉淀，用纯化水洗至中性。沉淀以70%乙醇溶解，活性炭脱色、重结晶得无色或微红色针状结晶，置于盛有五氧化二磷的真空干燥器中燥至恒重。收得率约为75%，m.p.48～49℃。红外光谱测试其主要特征吸收峰为(与KBr压片)[：1]υOH：3450cm-1；υCH3·CH2：2960cm-1；2820cm-1；υC=0：1625cm-1；υArC=C：1600cm-1；υCOC：1240cm-1。

3）丹皮酚磺酸钠的制备　取浓硫酸35mL置于100mL烧瓶中，搅拌下缓慢加入上述制备的干燥丹皮酚15g，置83～85℃油浴中继续搅拌，直至反应完全(约3h)。将反应液倾入70mL水中，以等体积乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，回

收溶剂，将残留液于冰箱中静置过夜，析出浅黄色结晶，抽滤，以乙醚反复洗涤，挥干，加入稀乙醇溶解，以乙醇钠调节pH呈碱性，加入无水乙醇使其浓度为75%，冷冻结晶、过滤，置于80℃真空干燥箱中干燥。收率约为60%，m.p.≥

300℃。参照薄层色谱法检示其成分，在正丁醇-乙酸乙酯(5∶1)展开溶剂系统中Rf值为0.56。红外光谱测试其主要特征吸收峰为(与KBr压片)[：1]υOH：3500cm-1；υCH3CH2：2968cm-1；2836cm-1；υC=0：1625cm-1；υArC=C：

1600cm-1；υOCH3：1260cm-1，103cm-1；υAr-SO3H：1200cm-1。

主要参考资料

[1] CN201310302067.6丹皮酚磺酸钠的纯化方法

[2] CN201611138866.4丹皮酚磺酸钠眼用制剂

[3] 中药注射剂不良反应与安全应用

[4] 丹皮酚磺酸钠制备的研究