猪去氧胆酸甲酯的制备方法

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1]

猪去氧胆酸，又名异去氧胆酸，化学名为3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸，分子式为C24H40O4，分子量392.578，为白色或略带微黄色粉末，味苦，微腥臭，略溶于甲醇、乙醇，丙酮中微溶，乙醚、氯仿中极微溶，几乎不溶于水，熔点为200～201℃。猪去氧胆酸能够抑制胆酸的形成及溶解脂肪，降低血中胆固醇和甘油三酯，适用于Ⅰa或Ⅰb型高血脂症、动脉粥样硬化症；对百日咳杆菌、白喉杆菌、金黄色葡萄球菌等有一定的抑菌作用，可用作消炎药，治疗慢性支气管炎、小儿病毒性上呼吸道炎症等；本品能刺激胆汁分泌，使胆汁变稀而不增加固体量，适用于胆道炎、胆囊炎、胆石症和其它非阻塞性胆汁郁积，亦可加速胆囊造影剂排出肝脏以及有助于显影；尚能促进肠道脂肪分解和脂溶性维生素吸收，可用于肝胆疾患引起的消化不良。猪去氧胆酸甲酯为制备其他去氧胆酸的中间体，如制备鹅去氧胆酸。

制备^[1-2]

方法1：一种猪去氧胆酸甲酯制备方法，它包括以下步骤：

A，猪去氧胆酸的精制

取猪去氧胆酸粗品，加入乙酸乙酯后，加热回流1h，缓慢搅拌降温至0～5℃，结晶、过滤得到精制的猪去氧胆酸；

B，猪去氧胆酸甲酯化物的制备

取步骤A精制得到的猪去氧胆酸，加入甲醇，然后按照猪去氧胆酸与甲磺酸的质量比为45～55：1加入甲磺酸，25～30℃搅拌反应至反应完成98％以上，80℃下常压回收甲醇；接着加入甲苯，加热搅拌后，再加入碳酸钠溶液，搅拌反应1～2h后，静置分层，去除下层水层；抽真空加热回收甲苯，得到猪去氧胆酸甲酯化物。

方法2：取250ml圆底烧瓶，加入猪总胆汁酸粗品10g，无水甲醇50ml，98%浓硫酸0.7ml，于常温下搅拌反应24h，经TLC检测反应完毕，无原料残留后停止反应，向体系中加入无水NaHCO3固体调pH至中性，滤去无机盐，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液及洗液，减压回收甲醇，得棕褐色粘稠物，加水50ml以溶解其中剩余的无机盐，再以乙醚分次提取有机物（50ml，30ml，20ml），合并有机相，分别以饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤1次，无水Na2SO4干燥2h，过滤，减压蒸除乙醚，得到棕色粘稠状物11.4g，向烧瓶中加入苯30ml，于油浴锅80℃下溶解完全后停止加热，待自然冷却至室温后放入冰箱约16h，析出固体，过滤，滤饼以苯洗涤3次，得到类白色固体4.9g，再用苯进行重结晶，得到的白色粉末于红外灯下干燥至恒重，为4.5g，即猪总胆汁酸甲酯。

应用^[1-2]

1）用于制备猪去氧胆酸。取100ml圆底烧瓶，依次加入猪去氧胆酸甲酯（4.5g），NaOH固体（1.1g），乙醇30ml，水1ml，于80℃下搅拌回流反应20h，TLC监测反应完毕后，减压回收溶剂至干，得淡黄色固体，加水30ml，在剧烈搅拌下加10%稀盐酸调pH至1.5，析出大量固体，继续在常温下搅拌0.5h，过滤，滤饼用10%稀盐酸洗涤3次，水洗3次，得到块状白色固体，于50℃下减压干燥8h，为4.5g。以乙酸乙酯重结晶，得到的白色晶体在红外灯下干燥至恒重后为4g，mp为200～201℃，即猪去氧胆酸，总收率45%。

2）用于制备鹅去氧胆酸。加入4倍体积乙酸乙酯200mL溶解猪去氧胆酸甲酯，加入50mL浓度为12％的次氯酸钠溶液，常温下搅拌反应6小时，静置分去下层水层，回收乙酸乙酯。加入1倍体积的水合肼50mL、1.5倍体积的乙二醇甲醚75mL和0.5倍质量的氢氧化钾25g，加热回流反应15小时以上，HPLC确认反应率98％以上。抽真空加热回收混合溶剂。加入4倍体积的甲醇200mL溶解，缓慢加入0.1倍质量的连二亚硫酸钠5g和0.2倍体积的溴液10mL，10～20℃搅拌反应4小时，80℃下常压回收甲醇。加入10倍体积的水500mL，加热至70℃，滴加10％的氢氧化钠溶液，维持pH值11～12，搅拌反应4小时。降温至30℃，滴加50％的稀硫酸调pH值3～4，搅拌结晶2小时，过滤得到鹅去氧胆酸49.7g(鹅去氧胆酸含量82.6％)。