4-羟基缬沙坦(对非对映体的混合物)的制备

背景及概述^[1]

缬沙坦可选择性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，引起血管扩张，并减少醛固酮分泌。最近的临床研究表明缬沙坦在急性血管事件后的患者群体中具有额外的益处。由于血小板活化在冠状血管和脑血管闭塞中起关键作用，并且AT1受体存在于血小板表面，因此评价了缬沙坦及其主要肝代谢物4-羟基戊酰基缬沙坦在具有罹患血管疾病的多重危险因素的个体中对血小板的体外作用。4-羟基缬沙坦为缬沙坦的代谢产物之一。

制备^[1]

(S)-2-{(4-羟基-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]氨基}-3-甲基-丁酸（4-羟基缬沙坦）制备如下：

将6.7g(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸溶解在60ml甲醇中并冷却至0℃。分小份加入2.25g硼氢化钠以保持搅拌下的反应混合物温度低于27℃(猛烈起泡)。将混合物在室温下搅拌1小时、真空浓缩、溶于二氯甲烷并用2N盐酸水溶液萃取两次。将有机相干燥、真空浓缩，通过色谱分离(快速色谱柱，240g硅胶60，KG40-62微米，使用二氯甲烷、甲醇、浓氨水(30∶10∶1v/v)的混合溶剂)得到产物。将含有产物的级分浓缩、溶于二氯甲烷、用2N盐酸水溶液萃取并用硫酸钠干燥。浓缩后将残余物真空干燥(60℃)3天，得到(S)-2-{(4-羟基-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]氨基}-3-甲基-丁酸（4-羟基缬沙坦），为白色泡沫([α]D20＝-58°(c＝1，甲醇)。TLC-Rf：0.18(甲苯/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲酸16∶40∶40∶4))。

起始原料(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸可如下制备：

1）(S)-2-{(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酰基]-氨基}-3-甲基-丁酸苄酯

将13.8g(S)-2-[(2′-氰基-联苯4-基甲基)-氨基]-3-甲基-丁酸苄酯盐酸盐(在EP443983中有描述)溶解在50ml二氯甲烷中，冷却至0℃，并用23.8ml乙基二异丙胺(Hünig碱)处理。在0℃下向该混合物中加入3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酰氯溶液，该溶液由在40ml二氯甲烷中的8.9g3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酸和10.31ml(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺制备得到。将反应混合物在室温下搅拌3-4天，这取决于转化的进展。

优选在2天中分3-4份加入3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酰氯。将反应混合物真空浓缩、溶于乙酸乙酯、用水、1N盐酸水溶液、水洗涤、用硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱柱分离(240g硅胶60，40-63微米，石油醚/乙酸乙酯2∶1至1∶1)并将产物在50℃下真空干燥后，得到纯的(S)-2-{(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酰基]-氨基}-3-甲基-丁酸苄酯，为金色、粘性残渣。TLC-Rf：0.23(石油醚/乙酸乙酯2∶1)。

2）(S)-2-[(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-(4-氧代-戊酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸苄酯

将9.8g(S)-2-{(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酰基]-氨基}-3-甲基-丁酸苄酯溶解在100ml四氢呋喃中，并用50ml1N盐酸水溶液处理。将混合物在室温下搅拌6.5小时、真空浓缩并用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥、真空浓缩、蒸发并在50℃下真空干燥1小时。得到(S)-2-[(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-(4-氧代-戊酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸苄酯，为橙色粘性的油。TLC-Rf：0.18(石油醚/乙酸乙酯2∶1)。

3）(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸苄酯

将在20ml二甲苯中的8.64g(S)-2-[(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-(4-氧代-戊酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸苄酯和12.71gTributyltinazid(Aldrich)回流28小时。用0.5N氢氧化钠水溶液处理混合物，将水相用醚洗涤，并将醚相用水萃取一次。合并的水相用浓盐酸水溶液酸化、用二氯甲烷萃取、用水洗涤、混悬入活性炭、过滤、用硫酸钠干燥、浓缩并真空干燥。得到产物(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸苄酯，为棕色泡沫。TLC-Rf：0.36(甲苯/二氯甲烷/甲醇/甲酸40∶40∶40∶4)。

4）(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸

将在160ml四氢呋喃中的7.9g(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸苄酯在常压、室温下、于1.5g披批钯碳(10％)存在下进行氢化，直至达到饱和。将混合物过滤并真空浓缩，得到(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸，为几乎白色的泡沫。TLC-Rf：0.1(甲苯/二氯甲烷/甲醇/甲酸40∶40∶40∶4)。

主要参考资料

[1]CN03810864.X缬沙坦或其代谢物用于抑制血小板凝集的用途