5-溴-6-氯皮考啉腈的制备

背景及概述^[1]

5-溴-6-氯皮考啉腈可用作医药合成中间体,可用于实验室研发和化工医药合成过程中。

制备^[1]

5-溴-6-氯皮考啉腈制备如下：

步骤1.合成3-溴-2-氯吡啶1-氧化物。将3-溴-2-氯吡啶（50g，0.26mol）和3-氯过氧苯甲酸（70-75％湿润水；67.3g，0.39mol）在1，2-二氯乙烷（600mL）中的溶液加热至回流7小时。然后将反应混合物减压浓缩至约200mL体积，并通过硅胶色谱法纯化（梯度：80％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液，然后5％至10％甲醇的乙酸乙酯溶液），得到标题化合物，为棕色固体。产量：32.9g，0.158mol，61％。

步骤2.合成5-溴-6-氯皮考啉腈。将三甲基甲硅烷基氰化物（19mL，0.15mol）加入搅拌的3-溴-2-氯吡啶1-氧化物（C27）（31.6g，0.152mol）和三乙胺（63.4mL，0.46mol）的乙腈（400mL）溶液中。）。将反应混合物加热至50℃并保持2小时。然后将其冷却至室温并加入另外的三甲基甲硅烷基氰化物（19mL，0.15mol）。将反应混合物在50℃加热1.5小时后，加入最后一部分三甲基甲硅烷基氰化物（28.5mL，0.23mol）并将反应加热回流3天。用二氯甲烷（2L）稀释后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液（800mL）洗涤，然后用水（1L）洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化（梯度：20％至25％乙酸乙酯的庚烷溶液），得到标题化合物，为黄色固体。产量：14.92g，68.6mmol，45％。

还可使用酰化剂二甲基氨基甲酰氯进行反应。将二甲基氨基甲酰氯（12.9mL，0.14mol）的二氯甲烷（23mL）溶液滴加到搅拌的3-溴-2-氯吡啶1-氧化物（C27）（11.23g，53.9mmol）的溶液中。）和三甲基甲硅烷基氰化物（17.5mL，0.14mol）的二氯甲烷（200mL）溶液。将反应混合物在回流下加热3天，然后用二氯甲烷（450mL）稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液（2×200mL）洗涤，然后用水（200mL）洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化（梯度：15％至20％乙酸乙酯的庚烷溶液），得到标题化合物，其为二甲基氨基甲酰基氰化物（12.73g，100％），为灰白色固体。产量：7.83g， 36.0mmol， 67％。

主要参考资料

[1] WO 2012131539 Preparation of pyrido[1,​2-​a]​pyrazine-​1,​6-​dione derivatives as γ-​secretase modulators