盐酸芦氟沙星的制备与药理作用

概述^[1][2]

盐酸芦氟沙星为三环类喹诺酮类药物，对革兰阴性菌具良好抗菌作用，包括大肠埃希菌、伤寒沙门菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等均具有较强的抗菌活性，对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰阳性球菌也有一定的抗菌作用，临床上用于敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿道感染。

制备^[3]

1)3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯(B) 的制备

在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器内，加 入2，3，4-三氟硝基苯(A)、2-巯基乙醇水，无水乙醇， 在搅拌下用冰盐浴冷至0℃以下，滴加三乙胺，使反应温 度保持在-5℃-0℃，需0.8-1.2h加完，加完后继续在 -5℃-0℃反应1小时，TLC检查至反应完全(展开剂CH2CI2 /AcOEt9/1)，然后减压蒸去溶剂，加入水，用氯仿提取， 干燥，蒸去溶剂，得到橙黄色油状物B，其中A，2-巯基 乙醇，无水乙醇，三乙胺，水的摩尔比为： 1∶1∶8.5∶1.1∶11.1；

2)3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺(C)的 制备；

3)3，4-二氟-2-(2-溴乙基)巯基苯胺氢溴酸 盐(D)的制备

在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应容器中， 加入氨基化物C、40％的氢溴酸，搅拌下加热使内温达 110-120℃，保持4.5-5.5小时，TLC检查反应完全(展开 剂：甲苯/醋酸乙酯2∶1)，减压蒸去85％-95％地氢溴酸， 得到含氢溴酸的胺盐D，其中C，氢溴酸摩尔比为：1∶5.3；

4)7，8-二氟-2，3-二氢-1，4-苯骈噻嗪(E) 的制备

在装有搅拌器、温度计、球型回流冷凝管的反应容器中，加入胺盐D、乙醇，搅拌加热使溶解，在55-65℃， 滴加50％氢氧化钠溶液调节反应液至pH为8.5-9.5，加 热混和物，于70-75℃反应2小时，在反应过程中始终保 持反应液为碱性，减压蒸去乙醇，然后加入水，用CHCl3 提取，干燥，蒸去溶剂得到棕色油E，其中D，乙醇，水 的质量比为：1∶0.9∶1.2；

5)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶 并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)的制备

在装有搅拌器、温度计及蒸馏接收装置的反应容器 中，加入氟代苯噻嗪E、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)，搅拌下至110-120℃加热，有乙醇蒸出，在此温度下反应 2小时，然后加入多聚磷酸，反应温度升到150-160℃，保持在此温度反应1小时，反应结束后，将它冷到110-120 ℃，加水，混合物在95-100℃的温度下，再反应1小时，冷却，滤出形成的固体，烘干，然后用DMF重结晶，得到白色结晶F，其中E，EMME，多聚磷酸，水的质量比为：1∶1.3∶3.9∶2.2；

6)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并 [1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)的制备；

7)9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3- 二氢-7氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸盐酸盐(盐酸芦氟沙星)的制备

(1)、在装有搅拌器、温度计、球型冷凝管的反应容 器中，加入螯合物G、N-甲基哌嗪、三乙胺和DMF，搅拌 下加热使内温升至105-110℃，在此温度下反应3小时，反应结束后减压蒸去溶剂，然后加水取出结晶，过滤得到化合物9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2， 3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(H)，其中G，N-甲基哌嗪，三乙胺，DMF，水的摩尔比为：1∶3.0∶2.0∶17.1∶26.4；

(2)、将上述所得的化合物H加入到5％的NaOH溶 液中，加热溶解，趁热过滤，冷却，滤液用6N盐酸调pH 至中性，有沉淀析出，滤出结晶，水洗，得到游离的盐酸 芦氟沙星，以上述(1)中的G为参考，则G与NaOH的摩尔 比为：1∶2；

(3)、将滤饼移至水中，然后加入浓盐酸加热煮沸溶 解，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤结晶化合物，水洗， 干燥即得盐酸芦氟沙星，以上述(1)中的DMF为参考，则DMF，水，浓盐酸的体积比为：18.7∶16.7∶1；

8)精制

将上面所得盐酸芦氟沙星用乙醇-水(7∶3)重结晶 (按1KG盐酸芦氟沙星15L乙醇水的比例进行重结晶)，得精制盐酸芦氟沙星，测定其含量，合格后，包装避光保存备用；

药理作用^[2]

本品具广谱抗菌作用，对革兰阴性菌具良好抗菌作用，包括大肠埃希菌、伤寒沙门菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等均具有较强的抗菌活性。对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰阳性球菌也有一定的抗菌作用。对铜绿假单胞菌无效。

本品为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

适应症^[2]

用于敏感菌引起的下呼吸道和泌尿生殖系统感染。

药物相互作用^[2]

（1）尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

（2）本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝消除明显减少，血消除半衰期（T1/2）延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，应避免合用，不能避免时应测定茶碱类血药浓度并调整剂量。

（3）环孢素与本品合用时，其血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。

（4）本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间，并调整剂量。

（5）丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。

（6）本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因消除减少，血消除半衰期（T1/2）延长，并可能产生中枢神经系统毒性，合用时应严密监测患者咖啡因的血药浓度并调整剂量。

（7）含铝、镁的制酸药可减少本品的口服吸收，不宜合用。

主要参考资料

[1] 郭晓红,吴文娟.盐酸芦氟沙星的合成[J].中国药业,2008(10):24-25.

[2] 盐酸芦氟沙星胶囊说明书

[3]CN01138277.5 盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺