托西尼布磷酸盐的制备方法

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1]

托西尼布磷酸盐能调节蛋白激酶(“PK”)的活性，因此可用于治疗与异常的PK活性相关的病症。

制备^[1]

托西尼布磷酸盐制备如下：

1）5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(61g)、5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(79g)、乙醇(300mL)和吡咯烷(32mL)被回流4.5小时。向混合物中加入乙酸(24mL)，回流持续30分钟。该混合物被冷却至室温，通过真空过滤收集固体，固体用乙醇洗涤两次。在含有12N盐酸(6.5mL)的40％丙酮水溶液中(400mL)对固体进行130分钟搅拌。通过真空过滤收集固体，并用40％丙酮水溶液洗涤两次。在真空下干燥固体，得到橙色固体5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(86g，79％的产率)。

2）5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(100g)和二甲基甲酰胺(500mL)被搅拌，加入苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)膦六氟磷酸盐(221g)、1-(2-胺乙基)吡咯烷(45.6g)和三乙胺(93mL)。在环境温度下对混合物进行2小时的搅拌。通过真空过滤收集固体产物，并用乙醇洗涤。通过在64°C下于乙醇中(500mL)搅拌一小时来对固体进行浆体-洗涤，将其冷却至室温。通过真空过滤收集固体，用乙醇洗涤，并在真空下干燥得到5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺(101.5g，77％产率)。

3）将2.67毫摩尔5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺与40mL0.092M磷酸(相对假定1∶1的盐来说过量约40％摩尔)和40mL异丙醇加入烧瓶中。然后，以30mL的等份试样向该水溶液中持续加入乙腈，60°C对该溶液进行旋蒸，以除去水。总共使用了120mL乙腈来除去该溶液中的水。对晶体进行过滤，并且进行空气干燥。晶体是自由流动的，呈现为橙色；收集到1.09g托西尼布磷酸盐，获得83％的产率。