维那卡兰的制备

背景及概述^[1-2]

慢性心房颤动显著增加人群总死亡率和心血管疾病病死率。临床上大多数治疗心房颤动的药物应用后可能产生致命的室性心律失常。近年来新型抗心律失常药物的研发集中在将尖端扭转型室性心动过速(torsadesdepointes，TdP)的风险降到最低。维那卡兰(Vernakalant)是加拿大Cardiome药物公司和美国Astellas公司合作开发的一种新型抗心律失常药物，用于心房颤动患者的心律控制，在新近发作心房颤动的急性转复方面的疗效优于胺碘酮。

盐酸维那卡兰(vernakalanthydrochloride)，化学名为(3R)-1-[(1R，2R)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐，是加拿大Cardiome药物公司和美国Astellas公司合作开发的一种新型抗心律失常药，2010年9月在欧洲批准上市，商品名Kynapid。本品是一种选择性作用于心房离子通道的混合性钠/钾通道阻滞剂，在新近发作心房颤动的急性转复方面的疗效优于胺碘酮，临床用于治疗心房纤维性颤动。

药理作用^[3]

维那卡兰通过阻断超速激活延迟整流电流（IKur）来阻断峰值钠电流而起作用。IKur由Kv1.5通道蛋白编码，在心房肌细胞中大量表达，是介导人类心房复极的主要电流，在心房颤动时呈激活状态。维那卡兰抑制IKur能延长心房的动作电位时程，从而延长心房有效不应期和减慢心房传导，达到缩短心房颤动发作的时间，迅速达到心房颤动转复的效果。维那卡兰可选择性延长心房的有效不应期，而对心室有效不应期无显著影响，临床试验剂量2-3mg/kg时最高血清浓度的维那卡兰对Ｑ－Ｔ和ＱＲＳ间期的延长化影响最小。3mg/kg的维那卡兰对心房颤动患者的心率、收缩压和舒张压无明显影响］，提示维那卡兰不具有导致室性心律失常的作用。

药代动力学特性^[3]

维那卡兰主要经肝细胞色素P4502D6同工酶（CYP4502D6）代谢，主要代谢成无活性RSD1385。RSD1385以结合形式存在，且迅速从肾脏（97％）和肝脏（3％）排泄。维那卡兰的药物浓度与剂量呈线性关系，血浆蛋白结合率为53％～63％。峰药物浓度出现于用药后的10min，组织分布容积为２Ｌ／ｋｇ，清除速度为649～938ｍＬ／min，维那卡兰清除的半衰期因肝脏CYP4502D6活性而不同，CYP4502D6活性高者清除半衰期约为3h，CYP4502D6活性低者清除半衰期为5.5h。患者的年龄、肾功能状态、是否存在心力衰竭、是否应用CYP4502D6抑制剂、是否合用β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂并不影响维那卡兰的清除。

制备^[1]

盐酸维那卡兰的合成：

(3R)-羟基吡咯烷(3)：将2(20.0g，0.153mol)、甲基异丁基甲酮(1.53g，0.0153mol)和聚乙二醇400(60ml)于150℃搅拌6h，减压蒸馏，收集85～86℃/133Pa馏分。

(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(4)：将3(11.8g，0.136mol)溶于二氯甲烷(50ml)和三乙胺(22.7ml，0.164mol)的混合液中，0℃滴加(Boc)2O(35.6g，0.163mol)的二氯甲烷(15ml)溶液，滴毕同温反应1h，再于室温反应15h。加饱和枸橼酸溶液(约120ml)调至pH5，分出二氯甲烷层，依次用水和饱和氯化钠溶液各75ml洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物4(23.2g，91.3％)。

(R)-N-叔丁氧羰基-3-苄氧基吡咯烷(5)：0℃将4(13.2g，70mmol)的无水THF(50ml)溶液滴到60％氢化钠(3.7g，154mmol)的无水THF(150ml)溶液中，滴毕搅拌1h，加入溴苄(13.9g，80.7mmol)的无水THF(10ml)溶液和溴化四丁铵(2.5g，8.1mmol)，室温搅拌18h，加入水(70ml)，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，有机层依次用水(150ml)和饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物5(26.8g)，直接用于下步反应。

(3R)-苄氧基吡咯烷(6)：0℃将88％甲酸(400ml)滴至如上所得5中，搅拌0.5h后升至室温搅拌2h，减压浓缩，剩余物加饱和碳酸钾溶液(约80ml)调至pH7，用正丁醇(40ml×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物溶于甲基叔丁醚(100ml)，25℃通入氯化氢气体至pH2，加入水(50ml)，搅拌30min，分出水层，用乙酸乙酯(25ml×3)洗涤，加40％氢氧化钠溶液调至pH12，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物6(10.4g，以5计收率83.9％)。

反-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇(7)：将6(5.3g，29.9mmol)、碳酸钾(4.1g，29.9mmol)和顺-1，2-环氧环己烷(4.6ml，44.5mmol)加至乙醇(30ml)中，加热回流2.5h，加入水(50ml)，加1mol/L盐酸(约15ml)调至pH4，用乙酸乙酯(40ml×2)洗涤，加40％氢氧化钠溶液(约5ml)调至pH12，再用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物7(7.4g，89.4％)。

(1R，2R)-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇(8)：将7(7.4g，26.8mmol)溶于异丙醇(35ml)，20～25℃滴加(+)-DIPT(5.2g，13.4mmol)的异丙醇(50ml)溶液。滴毕于0℃搅拌10h，抽滤，所得灰白色固体用异丙醇重结晶，得(1R，2R)-[(3R)-3-苄氧基-1-吡咯烷基]环己醇•½D-二对甲基苯甲酰酒石酸盐(5.70g)。该固体悬浮在水(30ml)和甲基叔丁醚(20ml)的混合液中，加10％盐酸(20ml)调至pH1。分出有机相，水相用甲基叔丁醚(20ml×2)洗涤，再加32％氢氧化钠溶液调至pH10，用甲基叔丁醚(30ml、15ml)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物8(2.5g，33.8％)。

(3R)-1-[(1R，2R)-2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-苄氧基吡咯烷(10)：0℃将8(3.2g，11.6mmol)、三氟化硼乙醚复合物(0.17g，1.20mmol)和9(3.7g，14.2mmol)加至甲苯(50ml)中，室温搅拌8h，加水(30ml)，水层用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物10(5.8g)，直接用于下步反应。

维那卡兰(11)：将如上所得10(5.8g)、10％钯炭(1.3g)和浓盐酸(2.2g，60.3mmol)加至甲醇(50ml)中，常温常压氢化2.5h，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物中加入水(25ml)，用二氯甲烷(10ml×2)洗涤，加20％氢氧化钠溶液(约10ml)调至pH12以上。用甲基叔丁醚(15ml×3)萃取，合并萃取液，减压浓缩，剩余黄色油状物中加入水(18ml)和浓盐酸(0.89g)，用二氯甲烷(2ml×3)洗涤，水层加20％氢氧化钠溶液(约5ml)调至pH12以上，用甲基叔丁醚萃取(5ml×3)，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物11(2.6g，以8计收率64.2％)。

主要参考资料

[1] 盐酸维那卡兰的合成

[2]心房颤动治疗的创新药物———维那卡兰

[3]维那卡兰在心房颤动复律中的应用进展