强力霉素一水物的制备

背景及概述^[1]

强力霉素，常用的英文名为Doxycycline，系土霉素六位上的羟基人工脱氧而成，又称强力霉素，脱氧土霉素，长效土霉素等。这种结构上的细微变化，却使其药理性能出现了许多意想不到的特征。本品脂溶度比四环素大5倍，比土霉素大50倍，抗菌谱同四环素，但作用比后者强2～10倍。对耐药于四环素的金葡菌仍有效。临床用途同四环素，主要用于呼吸道感染，如肺炎、支气管炎和胆道感染等，口服吸收快而完全，分布于全身，脑脊液中浓度也较高。本药抗菌作用强而半衰期长，所以计量小而间隔时间长，临床上常用的是用其盐酸盐制成的注射液和口服制剂。

近年来大量的研究表明，利用现有技术得到的强力霉素注射剂、胶囊、片剂等常规制剂，在治疗多种炎症以及梅毒、淋病、抑制衣原体和支原体感染等常见病和多发病领域，均取得了很好的效果。据强力霉素注射剂的生产厂家的产品说明书介绍，强力霉素抗菌谱广，除对常见的革兰氏阳性球菌、阴性杆菌具有一定抗菌作用外，还对衣原体，立克次体，支原体和螺旋体等原虫有抑制作用。

其中对金黄色葡萄球菌MIC＝0.28mg/l，肺炎球菌MIC＝0.16mg/l，大肠杆菌MIC＝1.50mg/l，多杀巴斯德菌MIC＝0.09mg/l，对耐药金葡菌亦有效，MIC50为0.78μg/ml；对镰状疟原虫，强力霉素的EC50为14.727nmol/l，EC90为39.482nmol/l，EC99为70.179nmol/l；而浓度小于0.4μg/ml的强力霉素就可对牙周病原体发挥作用。近来的研究还发现除了良好的抑菌作用外，强力霉素还有抗逆转录作用，可抑制金属蛋白酶，从而减少癌细胞明胶分解和癌细胞转移。

但是，近年来随着人们对药物的脂溶性和水溶性的深入研究，发现脂溶性的药物也有它们特定的药效，因此现在涌现出一批客户对强力霉素一水合物的需求，实际上在制备盐酸强力霉素的过程中，产生的中间体α-6-脱氧土霉素碱就是强力霉素一水合物的粗品（纯度只有约75%），但是对于如何提纯或者说如何制备高纯度（96%以上）的强力霉素一水物的研究相对较少。

制备^[1]

一种生产强力霉素一水合物的方法，步骤如下：

1）将100g氢化成盐物（α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品）加入到200mL、15℃的70%（v/v）的乙醇水溶液中，搅拌10min后，开始滴加氨水，当pH值达到5.8，停止滴加氨水，此时温度为18℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至25℃出料，离心分离，得次碱化物潮品65g。

2）取步骤1）的潮品60g，加入到180mL，60%（v/v）的乙醇水溶液中，加入10%的盐酸调节pH至3.5，升温至55℃，使得物料全部溶解，然后加入60g磺基水杨酸，搅拌10min，后降温至25℃，二次成盐物析出，离心分离，得到二次成盐物潮品85g。

3）取步骤2）得到的潮品80g，加入到240mL、15℃的70%（v/v）的乙醇中，充分搅拌30min后，开始滴加氨水，控制滴加氨水的过程中，温度不超过18℃，当pH值达到6.0，停止滴加氨水，氨水滴加完成后，温度为6℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至产品析出，降温至15℃出料，离心分离，得第二次碱化物潮品50g。

4）将步骤3）的潮品通过真空干燥箱，在0.08MPa，70度下干燥，得到强力霉素一水合物成品42g，纯度为98.8%。

主要参考资料

[1]CN201710237264.2一种生产强力霉素一水合物的方法