盐酸多奈哌齐苄基溴的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸多奈哌齐苄基溴为合成盐酸多奈哌齐的中间体。盐酸多奈哌齐是FDA批准的用于治疗老年痴呆的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗阿尔茨海默氏症。它由日本卫材制药有限公司于1989年研发成功，于1996年11月获FDA批准用于治疗阿尔茨海默氏病，1997年1月首先在美国上市，1999年10月在中国上市，现己在世界30多个国家上市。其疗效己被英国，美国，日本等多个国家临床实验证实。多奈呱齐是有选择性的，可逆的非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，可抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解，激活中枢胆碱能系统，从而减轻胆碱能传递受损导致的神经元变性。多奈呱齐对脑中神经元的乙酞胆碱酯酶具有高度的选择性，而对消化道和心脏中的乙酰胆碱酯酶没有显著的抑制作用，相对于代乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林，具有剂量小（5—10mg），副作用低，长效（半衰期70小时，每日只需服用一次），费用低等优点，是治疗轻、中度AD更有价值的药物。近来，研究发现多奈呱齐对脑血管性痴呆也有效，进一步扩大了该药的适应症。。

制备^[1]

盐酸多奈哌齐苄基溴的制备如下：

将5,6-二甲氧基-2-（4-哌啶基甲基）-1-茚酮盐酸盐32.5g（0.1mol）、二氯甲烷150ml、20%的氢氧化钠溶液300g、四丁基溴化铵1.6g（5.0mmol）混合，降温到5℃，滴加溴化苄17.1g（0.1mol），滴加完毕后搅拌30分钟。分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤掉干燥剂后浓缩除去二氯甲烷。

应用^[1]

盐酸多奈哌齐苄基溴为合成盐酸多奈哌齐的中间体。

将盐酸多奈哌齐苄基溴残余物溶于乙酸乙酯进行酸化成盐。将乙酸乙酯溶液冷却至0～5℃，滴加乙酰氯25ml，滴加完毕，搅拌1小时。再滴加35ml无水乙醇，滴加完毕后搅拌2小时。过滤，得类白色固体，用90ml乙酸乙酯洗涤固体三次，干燥后得类白色固体39.5g，收率95.2%。

主要参考资料

[1] CN201210438887.3一种盐酸多奈哌齐的制备方法