亚胺培南-西司他丁钠的适应症

背景及概述^[1-2]

胺培南西司他丁钠为碳青霉烯类(培南类)复方抗生素，其主要成份为亚胺培南和西司他丁钠。亚胺培南是一种最新型的β-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素，也是脒基衍生物，抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。西司他丁钠为一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。亚胺培南西司他丁钠为一非常广谱的抗生素，特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗。本品适用于由敏感细菌所引起的腹腔内感染；下呼吸道感染；妇科感染；败血症；泌尿生殖道感染；骨关节感染；皮肤软组织感染；心内膜炎等。目前上市的亚胺培南西司他丁钠制剂均为无菌粉末，其制备技术为无菌分装，主要是将亚胺培南、西司他丁钠及碳酸氢钠混合均匀后通过振荡分装于玻璃瓶或输液瓶中，但由于亚胺培南和西司他丁钠的粉末粒径、比重差别巨大，混合均匀难度很大，在生产过程中很难达到1∶1等制剂要求的特定比例的均匀混合，导致成品的药物分布不均，质量不一，因此进行改进。该药不良反应发生率在0.1%～3.9%不等，常见的副作用有药疹、过敏、胃肠道反应、肝肾功能异常及精神神经系统等不良反应。

适应症^[3]

亚胺培南-西司他丁钠特别适用于在以下特定条件下，由敏感细菌所引起的严重感染的治疗：

（1）下呼吸道感染：金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶菌株）、不动杆菌属、肠杆菌属、大肠埃希菌属、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷白杆菌属、粘质沙雷菌。

（2）尿道感染（并发和无并发）：粪肠球菌、金色葡萄球菌（产生青霉素酶菌株）、肠杆菌属、大肠埃希菌属、克雷白杆菌属、摩氏摩根菌属、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、铜绿假单胞菌。

（3）腹腔内感染：粪肠球菌、金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶菌株）、表皮葡萄球菌、柠檬酸细菌属、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷白杆菌属、摩氏摩根菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属、真杆菌属、消化球菌、消化链球菌属、丙酸杆菌属、拟杆菌属包括B.拟杆菌。

（4）妇科感染：粪肠球菌、金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶菌株）、表皮葡萄球菌、无乳链球菌（B族链球菌）、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷白杆菌属、阴道加德诺菌属、变形杆菌、双歧杆菌、消化球菌、消化链球菌属、丙酸杆菌属、拟杆菌属包括B.拟杆菌。

（5）细菌性败血病：粪肠球菌、金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶菌株）、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷白杆菌属、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、拟杆菌属包括B.拟杆菌。

（6）骨关节感染：粪肠球菌、金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶菌株）、表皮葡萄球菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌。

（7）皮肤和皮肤软组织感染：粪肠球菌、金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶菌株）、表皮葡萄球菌、不动杆菌属、柠檬酸细菌属、肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷白杆菌属、摩氏摩根菌属、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、消化球菌属、消化链球菌属、拟杆菌属包括B.拟杆菌、梭形杆菌属。

（8）心内膜炎：金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶菌株）。

（9）多微生物感染：本品适用于由肺炎链球菌（肺炎、败血症）、化脓性链球菌（皮肤和皮肤软组织）或不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌等病原菌引起的多微生物感染。但是，机体单细菌感染时经常使用窄谱抗菌素来治疗，比如用青霉素G。。

规格^[3]

0.5g(C12H17N3O4S0.25g与C16H26N2O5S0.25g)，

1.0g(C12H17N3O4S0.5g与C16H26N2O5S0.5g)，

2.0g(C12H17N3O4S1.0g与C16H26N2O5S1.0g)

不良反应^[3]

1）成年人：一般来说本品耐受性良好。1723名接受治疗的患者中有很多都患有严重的疾病、患有多种疾病或生理缺陷，这使得判断本品引起的相关副作用比较困难。

2）局部注射反应临床使用中出现与使用本品可能相关、很可能相关或确定相关的局部不良反应：静脉炎/血栓静脉炎——3.1%；注射部位疼痛——0.7%；注射部位红斑——0.4%；静脉硬结——0.2%；注射血管部位感染——0.1%；全身不良反应：临床使用中出现的确定与使用本品相关的可能出现的全身不良反应包括：恶心（2.0%）、腹泻（1.8%）、呕吐（1.5%）、皮疹（0.9%）、发热（0.5%）、低血压（0.4%）、癫痫（0.4%）、头晕（0.3%）、瘙痒（0.3%）、荨麻疹（0.2%）、嗜睡（0.2%）。

另外，自从本品上市后，出现与使用本品可能相关、很可能相关或确定相关的发生率低于0.2%的全身不良反应包括：

胃肠道反应：假膜性结肠炎（可能在进行抗菌治疗的过程中或是治疗后发生假膜性结肠炎，参加阅注意事项）、结肠出血、肝炎（包括暴发性肝炎）、肝功能衰竭、黄疸、肠胃炎、腹痛、舌炎、舌头肥大、牙齿和/或舌头着色、胃灼热、咽喉疼痛、唾液分泌增加；

血液：全血细胞减少、骨髓抑制、血小板减少、嗜中性白血球减少、白细胞减少、溶血性贫血；

中枢神经系统：脑病、震颤、意识模糊、肌肉阵挛、感觉异常、眩晕、头疼、精神障碍包括幻觉；

五官：脱发、耳鸣、失去味觉；

呼吸系统：胸闷、呼吸困难、过度换气、胸椎疼痛；

心血管系统：心悸、心动过速；

皮肤：斯蒂文森约翰综合症、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、血管神经性水肿、脸红、紫绀、多汗、皮肤结构改变、念珠菌病、外阴瘙痒；

全身：多发性关节痛、全身虚弱/无力、药物热；

肾脏：急性肾功能衰竭、少尿/无尿、多尿症、尿液变色，由于这些患者通常已有导致肾前性氮质血症或肾功能损害的因素，因此难以评估本品对肾功能改变的作用。

不良反应实验室数据变化^[3]

不良反应实验室数据变化不统计临床报道或药物销售地区报道的不良反应

肝脏：丙氨酸氨基转移酶升高（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（AST）、碱性磷酸酶升高、胆红素和乳酸脱氢酶升高。

血液：嗜酸性粒细胞增加、抗人球蛋白增加、白细胞数增加、血小板数增加、血红蛋白和红细胞比容减少、粒性白细胞减少、单核细胞增多、凝血酶原时间增加、淋巴细胞增加、嗜碱性粒细胞数增加。

电解质：钠离子减少、钾离子增加、氯离子增加。

肾脏：尿素氮增加、肌酸酐增加。

尿液分析：尿液中出现尿蛋白、尿红细胞、尿白细胞、尿管型、尿胆红素和尿胆素原。

药物相互作用^[3]

亚胺培南-西司他丁钠与更昔洛韦同时使用有癫痫全身发作的报道。对于这种情况除非其益处大于风险，否则不应伴随使用。因为本品与丙磺舒同时使用时能够使亚胺培南的血浆浓度增加且半衰期延长，因此不推荐本品与丙磺舒同时使用。本品不能与其它抗生素混合或直接加入其它抗生素中使用，但是，本品可伴随其他抗生素联合给药，比如氨基糖苷类。有文献表明，合并碳青霉烯类用药，包括亚胺培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低。因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此颠痫发作的风险增加。尽管药物相互作用的机制尚不明确，体外和动物研究数据表明，碳青霉烯类药物会抑制丙戊酸葡糖苷酸代谢（VPA-g）成丙戊酸的水解，降低丙戊酸的血清浓度。

制备^[4]

注射用亚胺培南西司他丁钠的制备工艺包括以下步骤：

（1）无菌混合：将西司他丁钠、亚胺培南以及碳酸氢钠于20~24℃局部百级混合得到无菌亚胺培南西司他丁钠混合中间体，经检验后，混合均匀待用；

（2）西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗及灭菌：将西林瓶经超声波洗瓶后，再用纯化水、注射用水冲洗，随后经隧道烘箱350℃以上5分钟灭菌；将丁基胶塞经超声波清洗，再经121℃蒸汽灭菌30分钟，随后真空干燥90分钟，120℃干热2h灭菌；铝塑盖经120℃消毒1.5小时；

（3）分装：将无菌亚胺培南西司他丁钠混合中间体于20~24℃局部百级得到半成品，经灯检，贴签、包装得待检成品，检验后得合格品，入库。

主要参考资料

[1]亚胺培南-西司他丁钠不良反应分析

[2] CN201811467544.3注射用亚胺培南西司他丁钠及其制作工艺

[3] 注射用亚胺培南-西司他丁钠

[4] CN201110454779.0一种注射用亚胺培南西司他丁钠的制备工艺