水杨酸拉米呋啶的制备方法

背景及概述^[1]

拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于抗乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋病鸡尾酒疗法中的主要活性成分，其合成均需通过中间体的合成过度。拉米夫定中间体HDMS水杨酸拉米呋啶的分子式：C15H17O6N3S.H2O，其化学名称：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮水杨酸盐。在拉米夫定中间体的合成过程中，国内外公开报道。美国专利公布的路线是以2-溴代二乙氧基乙烷为原料，与硫代苯甲酸反应后氢氧化钠水解得2-琉基二乙氧基乙烷，与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷，再与三氟甲基磺酸三甲基硅脂催化下，与用三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应，乙酰化，柱层析去除反式体，脱乙酰基后得顺式产物；乙酰化的顺式产物与氯甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出(2R，5S)异构体，氨解得到拉米夫定，该方法2-琉基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷其反应收率低，原料获得复杂，还需要去除反式体，导致收率大大下降，成本提高，且用层析柱不利于工业生产。

制备^[1]

一种拉米夫定中间体水杨酸拉米呋啶的合成制备方法，包括以下步骤：

（1）乙醛酸薄荷醇酯CME-I的制备：于500ml四口瓶中加入环己烷250ml，L-薄荷醇260g（1.6667mol），乙醛酸42g（0.5676mol），浓硫酸1.5g，升温回流，回流反应5.5-7小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CME-I:薄荷醇约为50:50，回流时将反应中的水分出；反应结束后，降温至32-35℃，用纯化水2×100ml，2-3次洗涤有机层，有机层备用；于另一2000ml四口瓶中加入纯化水1000ml，亚硫酸氢钠50g（0.4807mol），搅拌至澄清。将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中，20-30℃搅拌12小时，反应液使用气相色谱法分析反应终点，CMI-I含量≤10%；反应结束后，静置分层，水层再使用2×150ml环己烷洗涤2次，水洗结束后，在30-35分钟内滴加45ml30%甲醛水溶液(0.4501mol)，20-30℃下搅拌4-4.2小时，抽滤，抽滤时使用200ml纯化水洗涤滤饼，抽滤结束后48-55℃下烘干12小时，得白色粉末状固体CME-I。

（2）薄荷醇基-5-羟基-1，3-噻唑-2-羧酸酯CME-II的制备：于1000ml四口瓶中加入甲苯400ml，上述CME-I75g（0.3538mol），冰醋酸6g，升温回流，回流反应3-3.2小时，回流时将反应中的水分出，降温至49-50℃，加入2，5-二羟基-1，4二噻烷25g（0.1645mol），升温回流3小时，反应结束后，降温至50℃，抽滤，滤液减压蒸干甲苯，加入200ml正己烷，降温至30℃，加入3ml三乙胺，然后降温至0-5℃，保温一小时，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色或淡黄色粉末状固体CME-II；

（3）(2R，5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]-噁噻烷-2-羧酸-2S-异丙基)-5R-甲基-1R-环己酯CME-III的制备：于500ml四口瓶中加入二氯甲烷250ml，上述CME-II56g（0.1644mol），DMF50ml，甲磺酸0.175g，降温至0-5℃，滴加二氯亚砜25g（0.2101mol），保温2.8-3小时，常压蒸馏200ml二氯甲烷，降温至常温，瓶中氯化液备用。另于500ml四口瓶中加入甲苯100ml，六甲基二硅氮烷35g（0.2174mol），胞嘧啶20g（0.1802mol），回流至澄清，降温至55℃，加入三乙胺20ml，将氯化液在60分钟内滴入，保温5-5.3小时，瓶中缩合液备用；另于1000ml四口瓶中加入水300ml，三乙胺20ml，将缩合液加入，保温搅拌20小时，抽滤，滤饼使用100ml乙酸乙酯打浆洗涤，抽滤，滤饼于50℃下干燥，得白色粉末状固体CME-III。

（4）水杨酸拉米呋啶的制备：于1000ml四口瓶中加入纯化水120ml，磷酸氢二钾45g，无水乙醇250ml，上述CME-III35g（0.0919mol），常温下滴入硼氢化钠溶液（10g硼氢化钠（0.2632mol）溶于30ml0.5%氢氧化钠溶液中），20-30℃保温8小时，静置分层；然后将有机层减压蒸干，蒸干后加入纯化水100ml，甲苯30ml，搅拌30分钟，静置，分去甲苯层，水层中加入水杨酸15g（0.1087mol），20-30℃保温2小时，抽滤，滤饼用50ml纯化水进行洗涤，抽干后，干燥得白色粉末状固体产品30g，即拉米夫定中间体水杨酸拉米呋啶。

主要参考资料

[1] CN201310627166.1一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法