氯哌斯汀的说明书

背景及概述^[1]

咳嗽属最为常见的临床症状之一，其病因则是位于喉部和上呼吸道处的敏感受体由于受到某些因素刺激所致。咳嗽通常伴随其他的疾病，如气管炎、哮喘、肺炎和肺癌等一起发生，故治疗目标应为引起咳嗽疾病本身。但若咳嗽虽经这种治疗却未缓解或仍持续存在，那么就必须同时使用镇咳药来予以控制或消除。目前镇咳药主要有外周性和中枢性两类，其中前者以左羟丙哌嗪为代表，但有关研究揭示它仅对支气管炎和哮喘等相关咳嗽有效，实际镇咳谱有限；而中枢性作用药物可待因，存在中枢神经系统副作用。

在临床应用时，儿童和老年患者有所限制。相比之下，氯哌斯汀已经临床对照试验确认对所有年龄段、慢性和急性病因所致咳嗽缓解有效，且其没有镇静和兴奋等中枢性副反应，并具有起效快，对成人慢性阻塞性肺疾和血管紧张素转化酶抑制剂所致咳嗽患者，氯哌斯汀也可以减少咳嗽强度及其频率。氯哌斯汀镇咳作用确切，加之其耐受性和安全性均好，与呼吸道疾病治疗药物如抗菌药、非甾体抗炎药物和皮质激素等无药物相互作用，尤其可以用作儿童以及老年患者用药，因此，该药具有巨大的社会经济效益和良好的市场前景。

临床应用^[2]

本品又称氯哌啶、氯苯息定，为非成瘾性中枢镇咳药，抑制咳嗽中枢，有H₁受体阻断作用，能轻度缓解支气管平滑肌痉挛及支气管黏膜充血水肿，有助于镇咳作用。镇咳作用较可待因弱，无耐受性及成瘾性。适用于治疗急性上呼吸道炎症、慢性支气管炎和结核病所致的频繁咳嗽。

用法和注意事项^[2]

每日3次，成人每次10～30mg口服，儿童每次0.5～1.0mg/kg口服。

制剂规格^[2]

咳平片剂：5mg/片，10mg/片。

制备^[1，3]

方法1：一种氯哌斯汀的工业化制备方法：

1）醚化物(III)的制备

在反应釜中，分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0Kg，274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1Kg，411.18mol)、硫酸氢钠(10.8Kg，90mol)、甲苯90.0Kg，开启搅拌，升温至95℃～100℃保温反应2小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，100Kg饮用水分两次洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，得醚化物(III)(HPLC纯度＞99.0％，收率94.5％)。

2）氯哌斯汀(I)的制备

在反应釜中，加入醚化物(III)(70.0Kg，248.93mol)、哌啶(II)(31.8Kg，373.40mol)、碳酸钾(51.6Kg，373.40mol)，开启搅拌，升温至100℃～105℃保温反应4小时，反应结束后冷却至45℃～50℃，过滤，有机相加300Kg纯化水，析出结晶，无水乙醇重结晶得氯哌斯汀(I)(HPLC纯度＞99.0％，含量99.86％，总收率86.5％)。

方法2：(1)(R)-DPP-H8-binol的制备。在干燥洁净的l000ml高压反应釜中依次加入(R)-binol50g(0.175mol)、无水乙醇600ml，5%Pd/Cl0g，2.5MPa压力60℃保温反应8小时，过滤，浓缩得白色晶体。上述白色晶体加入l000ml反应瓶，再加入碳酸钾96.6g、碳酸二甲酯499、丙酮500ml回流反应6h，过滤，浓缩得类白色固体。直接给上述体系中加入二氯甲烷300ml，冰水浴冷却下滴加溴素22.lg，加毕，保温反应20min，水洗、干燥浓缩得淡黄色固体。

将上述所得淡黄色固体悬浮于二氧六环与水的混合溶液中，再依次加入3，5-二苯基苯硼酸459，八水氢氧化钡60.9g、四三苯基膦钯20.3g．110℃回流反应l0h，冷却，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体。上述固体中溶解在300mkl二氯甲烷中，冰盐浴冷至-10℃左右，缓慢滴加三溴化硼200ml，加毕升至室温搅拌反应4h，加水50ml，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体约56.7g，HPLC：98.7%，收率为61.9%。

（2)左旋4-氯二苯甲醇(III)的制备。在干燥洁净的2000ml反应瓶中依次加入钛酸异丙酯88.8ml(0.3mol，重蒸)、二氯甲烷200ml，冷至-40℃以下，加入730ml苯基格氏试剂乙醚溶液(3mol/l)，搅拌l0min，体系由白色浑浊液变为褐包清液，移至恒压滴液漏斗。1000ml干燥洁净反应瓶中依次加入自制手性配体(R)-DPP-H8-binol(Ⅳ)3.2g(6mmol)、4-氯苯甲醛204.5g(1.46mol)、44.5ml钛酸异丙酯(0.15mol，重蒸)、200ml二氯甲烷，搅拌均匀。

冰水冷却下，缓慢滴加上述恒压滴液漏斗制备的有机钛试剂。控制滴加速度，约2h加完，过程保温在0～5℃。滴加完毕，于冰浴下继续搅拌反应3.0小时。加IN稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取滤，干燥，浓缩得淡黄色晶体（配体另外回收套用），精制得白色晶体298.5g，HPLC：98.3%，收率为93.6%。

(3)左旋氯哌斯汀Base的制备。在500ml干燥洁净反应瓶中依次加入左旋4-氯二苯甲醇50g(0.229mol)、N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐50.5g(0.274mol)、甲苯300ml。冰水冷却，搅拌下分批加入氢氧化钠27.5g(0.687mol)，注意加料速度，加料完毕保温搅拌20min，升温至回流，搅拌分水反应12h。反应结束冷至室温，加水150ml，浓盐酸调PH2～3，搅拌分层，分出水层，水层用氢氧化钠调PH-9～10，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩得淡黄色油状物64.7g，HPLC：99.2%，收率：85.6%。

主要参考资料

[1] CN201310601975.5一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法

[2] 常用新药精汇手册

[3] CN201410773228.4一种氯哌斯汀的工业化制备方法